红景天预防急性高原病的系统分析

曹富丽　蒋　鲜　熊鸿雁　熊　玮

红景天预防急性高原病的系统分析

曹富丽蒋鲜熊鸿雁熊玮

急性高原病(acute mountain sickness, AMS)是机体从低海拔地区快速进驻到海拔3 000 m及以上，或者从高海拔快速进驻到更高海拔时产生与高海拔有关的头晕、头痛、恶心、呕吐、乏力等症状。我国将急性高原病分为：急性轻症高原病(benign form of acute mountain sickness, BFAMS)、高原脑水肿和高原肺水肿，若BFAMS不及时处理，2%～3%将发展为高原肺水肿、高原脑水肿危及生命。阶梯性习服是目前预防BFAMS最有效的措施，但部队在执行特殊任务时因受到时间的限制，所以不适用于的急进高原部队。国际推荐预防AMS的药物包括乙酰唑胺和地塞米松等，但可出现感觉异常、味觉改变、尿频等副作用；地塞米松被推荐使用预防AMS的剂量较大，会引起很多不良反应。

近半个世纪来，国内研究和使用预防AMS、提高机体抗缺氧耐力的中草药繁多，其中红景天在预防AMS方面的研究和应用较为广泛。红景天(rhodiola rosea)是红景天属植物，种类多，其生物活性集中在根和根茎。经研究并鉴定出红景天含有20余种化学成分，有效成分以红景天苷、黄酮类为主，具有抗缺氧、抗氧化、清除氧自由基等作用[1]。目前对红景天预防AMS的疗效尚无系统评价。本研究旨在分析现有红景天预防BFAMS的相关文献，探讨红景天预防BFAMS的疗效。

材料与方法

一、纳入、排除标准

1.纳入标准：①研究对象：年龄>18岁，长期居住平原的健康人群，近3个月未到达海拔>3 000 m地区，无精神疾病、慢性病病史，无怀孕；②干预措施：服用红景天药物预防BFAMS；③研究设计：随机对照试验；④主要观察指标：BFAMS症状评分、心率、血氧饱和度(blood oxygen saturation, SaO2)及呼吸频率(respiratory rate, RR)。

2.排除标准：排除文献综述；经验总结；观察性研究；高原模拟状态下动物或体内实验；重复发表(仅保留一篇)；实验组与对照组基线不一致；数据不全及不能获得全文的研究。

二、文献检索及筛选

1.检索策略：采用自由词检索为主。在中文数据库CBM、CNKI、VIP和WANFANG data中检索的关键词为(“红景天”AND“心率”；“红景天”AND“高原反应症状”；“红景天”AND“氧饱和度”；“红景天”AND“呼吸频率”；“红景天”AND“头痛”；“红景天”AND“呕吐”；“红景天”AND “头痛”AND “呕吐”) 。在Pubmed、Embase及The Cocharen Library 中的检索词及方式同前。同时检索第三军医大学图书馆高原专题知识库及已获取文献的相关参考文献。文献检索截止至2014年12月。

2.文献筛选：2名研究人员(A、B)按照以上纳排标准筛选文献，核对筛选结果，若有异议，2人按纳排标准重新评定，若结果仍不一致，请第三方裁决。本研究从7个中英文数据库中检索，获得关于“红景天预防AMS的随机对照试验”文献共290篇。阅读题目及摘要后排除与AMS不相关及动物研究256篇，阅读全文后排除19篇(包括重复发表、综述、无观察指标等)。最终纳入研究15篇[1-16]。文献筛选流程见图1。

图1　间歇低氧暴露对淋巴细胞亚群凋亡影响的流式细胞图

三、资料提取

2名研究人员阅读15篇文献全文，按已制定的表格，提取纳入研究信息(作者、实验分组、最终海拔高度、干预措施、测量指标等)；计量资料提取均数、标准差及实验分组例数；建立观察指标数据库。核对数据，若遇评价结果不一致，核查原文。

四、质量评价

2名研究人员采用Cochrane协作网推荐工具，对纳入文献的方法学质量评分。

五、统计学方法

运用Cochrane协作网推荐软件RevMan5、3对已提取的数据进行分析。统计结果采用均数差及其95%CI表示。纳入研究的异质性检验采用χ2检验，用I2表示异质性大小，当P>0.05，I2<50%时，表示各研究间异质性小，采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。用漏斗图评估文献发表偏倚情况。

结果

一、纳入研究的一般资料

本实验纳入15篇中文随机对照实验；红景天组纳入1 105例研究对，安慰组1 041例；大部分研究对象是来自部队的健康青年及第一次进入高原。实验组与对照组研究对象基线可比。研究对象均从平原快速进驻到海拔>3 000 m高原地区，最终海拔、上升高度及进入高原的方式，见表1。上升速度在760 m/d到1 150 m/d之间。实验组均服用红景天，各项研究服用红景天的剂量、疗程见表1，对照组12项研究使用安慰剂，2项研究未服药，1项服用络氨酸。于出发前0～7 d开始服药。 8项研究报道红景天对BFAMS症状评分的影响，7篇依据《急性高原反应的诊断和处理原则》为评分标准，1篇采用中华医学会第三次高原医学学术讨论会推荐稿。心率及SaO2数据用脉氧计测定。

二、质量评价

对纳入文献的方法学质量评分，见表2。

表1　纳入文献一般资料

注：SaO2: 血氧饱和度;RR：呼吸频率

表2　纳入文献方法学质量评分

注：RCT: 随机对照试验

三、红景天对急性高原病症状评分的影响

对8项急性高原病症状评分结果进行Meta分析，各研究间异质性明显(P<0.05，I2=86%)，采用随机效应模型，结果红景天组总分低于对照组，(MD:-1.42，95% CI [-2.1，-0.74]，P<0.00001)，差异有统计学意义，见图2[2-6，11-12，14]。

图2　急性高原病症状评分结果

四、红景天对SaO2的影响

Meta分析10项研究中SaO2的变化情况，发现红景天组SaO2高于对照组(MD:2.98，95%CI[0.73，5.23]P=0.009)，各研究之间异质性明显(P<0.05，I2=96%)，见图3[2-4，6，9-10，12-14,16]。

图3　氧饱和度分析结果

五、红景天对心率的影响

对11项研究的心率变化进行Meta分析，发现红景天可以明显降低心率(MD:-7.61，95%CI[-2.1，-0.74]，P<0.00001)，异质性明显(P<0.05,I2=89%)，见图4[2-4，6-9，12-15]。

图4　心率分析结果

六、红景天对RR的影响

对6项研究的RR进行Meta分析，发现红景天可以明显降低RR(MD:-2.54，95%CI[-2.77，-2.33]，P<0.00001)，异质性小(P=0.08，I2=49%)，见图5[2-4，9，14-15]。

图5　RR分析结果

七、亚组分析

以海拔上升的速度为亚组，乘机组BFAMS症状评分异质性小，乘车组明显，见图6；乘机组与乘车组氧饱和度结果异质性均小(P=0.18，I2=39%)、(P=0.25，I2=23%)；以服药疗程为亚组，服药超过一周组BFAMS症状评分异质性小，服药一周组异质性明显，见图7。

图6　海拔上升速度-症状评分

图7　服药疗程-症状评分

讨论

本研究共纳入15篇中文随机对照试验文献(randomized controlled trial, RCT)，报道了红景天对BFAMS症状评分、心率、RR及SaO2的影响。我们对其研究结果进行Meta分析，发现红景天具有降低BFAMS症状评分，提高SaO2，降低心率及RR的作用，结果具有统计学意义。由于纳入研究间的异质性较大，以服药疗程为亚组分析时，我们发现实验组SaO2的改变与对照组间相比无统计学意义(服药一周组与服药超过一周组的P值分别为0.25、0.11)，考虑其可能与纳入文献质量有关，为增加研究结果可信性及稳定性，我们排除方法学质量较差的研究，再次对数据进行合成，得到BFAMS症状评分、心率、RR及SaO2研究结果均数差分别为(MD -1.61, 95% CI[-2.66，-0.56]，P=0.003)、(MD：-8.56， 95%CI[-9.56，-7.56]，P<0.00001)、(MD：-2.82，95%CI[-3.14，-2.51]，P<0.00001)、(MD：4.34 95%CI[0.27，7.42]，P=0.006)，表明本实验结果真实可信。我们认为红景天在预防BFAMS方面具有一定疗效，推荐急进高原时人群服用，且目前尚无副作用相关报道。检索现有文献尚未发现关于红景天预防BFAMS疗效与乙酰唑胺及地塞米松预防疗效的对比研究。因此，进行该方面研究，比较红景天在预防BFAMS与乙酰唑胺、地塞米松的优劣，具有重要的临床意义。

AMS是机体进入高原后的常见特发病，其患病率取决于个体易感性、上升速度、上升高度、遗传基因的多态性等多种因素。研究报道乘机到海拔3 740米地区时BFAMS发生率高达84%，步行海拔到4 000米地区时发病率为约50%。AMS最主要病理生理改变是低氧血症。低氧可刺激外周化学感受器反射性引起肺通气增加，提高机体对高原低氧的适应性。本研究发现红景天可降低RR，且纳入研究中有一篇文献报道服用红景天能提高MVV、FVC、FEV1改善通气状况，在AMS发生过程中具有保护作用。Fischer等[17]发现高原暴露会引起肺功能改变；平原人进入高原后小气道阻力降低，弥散功能、通气功能增加。翟羽等[18]发现高原环境引起肺功能限制性(FVC、V50、V25、MMF)下降，该变化可以引起血氧饱和度的变化，成为AMS的易感因素。目前肺功能变化与急性高原病发生的关系尚不确切，需进一步深入探讨。缺氧环境使机体产生过多氧自由基、氮自由基等物质，导致氧化与抗氧化平衡失调，最终导致脂质、蛋白及DNA破坏。有研究认为，增多的自由基下调Na-KATP酶活性，导致细胞肿胀，毛细血管内皮细胞受损，血管渗出增加，破坏血脑屏障，可能是导致AMS病症状原因之一[19]。

红景天具有抗缺氧、抗氧化作用， Yu等[20]发现红景天制剂可以有效治疗缺血性心脏病。贾洪君等[21]用红景天注射液治疗不稳定型心绞痛，并检测血液中丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde, MDA)、超氧化物气化酶(superoxide dismutase, SOD)变化情况，发现红景天可以降低MDA浓度，提高SOD活性。Zhang等[22]发现红景天可以抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)，减轻Beta-样淀粉蛋白所致氧化应激对海马的损害，进而改善小鼠的认知功能障碍。Zhang等[23]认为红景天通过激活PI3K/Akt信号通路抑制ROS产生并阻断一氧化氮(NO)通路，而起到保护神经细胞的作用。本研究证实，红景天具有改善BFAMS症状，提高SaO2，减慢心率及RR的作用，推测其可能是通过提高SOD活性，抑制ROS产生，减轻自由基对组织器官的氧化损害而发挥保护作用。

本实验的局限性主要有：①Meta分析结果表明，纳入研究间存在明显异质性。Swenson等[24]报道既往发生过高原肺水肿(high altitude pulmonary edema， HAPE)等高危人群，若在高于2 500 m以上地区，将上升速度控制在300～350 m/d，可以避免HAPE的发生。亚组分析结果亦认为，BFAMS症状评分结果及氧饱和度结果间异质性与上升速度有关，与服药疗程关系不大；且服药一周与服药超过一周对BFAMS症状评分、心率及SaO2改变无差异，P值分别为0.26、0.78、0.58。红景天的有效成分主要是红景天苷与黄酮类，纳入研究服用红景天的剂量及疗程参差不齐，可能产生疗效上的差异，现有研究结果未发现此种差异，可能与纳入研究的设计，方法学质量等关系密切，还需大量高质量RCT进行进一步探讨；②发表偏倚：漏斗图未显示明显的发表偏移，但结合纳入研究情况分析，本次纳入研究均为中文，研究单位以部队为主，纳入文献及研究对象间可能存在潜在偏倚，导致红景天的适用人群受限，影响本实验结果的临床推广；③所有纳入文献均未对红景天预防BFAMS的副作用进行调查，影响红景天的临床疗效的判断。

综上所述，红景天可以预防BFAMS，能减轻BFAMS症状，降低心率及RR，提高SaO2。但目前缺乏红景天预防BFAMS的最佳剂量及副作用相关的研究，还需更多涉及以上两方面的高质量RCT，为红景天预防急性高原病的临床运用提供更可靠的偱证医学证据。

参考文献

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24Swenson ER, Bärtsch P. High altitude pulmonary edema[J]. Compr Physiol, 2012, 2(4): 2753-2773.

(本文编辑：黄红稷)

曹富丽，蒋鲜，熊鸿雁，等. 红景天预防急性高原病的系统分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(4)： 425-430.

·论著·

【摘要】目的探讨红景天对急性轻症高原病(BFAMS)的疗效，为其预防BFAMS提供临床证据。方法检索1978年至2014年12月，CBM、CNKI、VIP、WANFANG data、Pubmed、Embase、The Cocharen Library 数据库中关于红景天预防BFAMS的随机对照试验，同时检索第三军医大学图书馆高原专题知识库及纳入文献的参考文献。2名研究人员按纳入、排除标准筛选文献，按照Cochrane标准进行数据提取及质量评分，采用RevMan 5、3软件对数据进行分析。结果15项符合要求的研究被纳入实验，8篇研究报道红景天对BFAMS症状学评分的影响的文献，经Meta分析发现其可以降低BFAMS症状评分( MD:-1.42，95%可信区间[-2.1，-0.74]，P<0.00001);11篇报道红景天对心率的影响的文献，经Meta分析显示红景天可以降低心率(MD:-7.61， 95%可信区间[-9.7，-5.52]，P<0.00001)；10篇报道红景天对氧饱和度影响的文献，经Meta分析认为红景天能提高氧饱和度(MD: 2.98，95%可信区间[0.73，5.23]，P=0.009)，6项研究报道红景天可以降低呼吸频率(MD: -2.54，95%可信区间[-2.77，-2.33]P<0.00001)，结果均具有统计学意义。结论红景天可以改善BFAMS症状，降低心率及呼吸频率，提高血氧饱和度。

【关键词】红景天;呼吸频率;高原病，急性轻症;预防

System evaluation of the effect of rhodiola rosea on preventing benign form of acute mountain sicknessCaoFuli,JiangXian,XiongHongyan,XiongWei.DepartmentofRespiratoryMedicine,FristAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China

Correspondingauthor：XiongWei,Email:xiongwei64@126.com

【Abstract】ObjectiveTo estimate the effect of rhodiola rosea on preventing benign form of acute mountain sickness (BFAMS)which can provide reliable clinical evidence for preventing BFAMS. MethodsIt was retrieved that randomed controlled trials including rhodiola rosea as prophylaxis for BFAMS which published in CBM, CNKI, VIP, WANFANG data, Pubmed, Embase, the Cocharen Library and the Library of Third Military Medical University from 1978 to 2014 December.Two researchers selected the studies following by the inclusion and exclusion criteria, and then they extracted the data and assessed the quality of the studies, finally analyzed the data using the software of RevMan 5,3. ResultsA total of 15studies including in the article. Evidence in 8 articles showed that Rhodiola rosea can reduce the score of acute altitude symptom (MD:-1.42, 95%CI, [-2.1，-0.74]，P<0.00001 ) ; reduce heart rate(MD: -7.61, 95%CI, [-9.7, -5.52]，P<0.00001); and improve the oxygen saturation(MD：2.98，95%CI[0.73，5.23]P=0.009)in 10 articles; reduce respiratory rate(MD: -2.54, 95% CI, [-2.77, -2.33], P<0.00001), the results were statistical significance. ConclusionRhodiola rosea can alleviate the symptoms of symptoms and improve oxygen saturation, reduce heart rate and respiratory rate.

【Key words】Rhodiola rosea；Respiratory rate；Benign form of acute mountain sickness；Prevention

收稿日期：(2015-04-01)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：熊玮，Email: xiongwei64@126.com

基金项目：作者单位： 400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.004