血流储备分数在冠状动脉多支病变中的应用进展

吴学坤综述 郑昕蒋立新审校

(1.北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心，北京 100037; 2.中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心，北京 100037)

·综述·

血流储备分数在冠状动脉多支病变中的应用进展

吴学坤1综述 郑昕2蒋立新2审校

(1.北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心，北京 100037; 2.中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院中国牛津国际医学研究中心，北京 100037)

冠状动脉多支病变(multivessel disease，MVD)定义为至少两支主要心外膜冠状动脉或其主要分支直径狭窄超过50%以上。既往认为冠状动脉造影是诊断MVD的金标准，但近期研究表明冠状动脉造影常高估或低估心肌缺血程度，不能很好地指导患者选择适宜的方案［1-3］。因此，心脏科医生迫切需要一项新的准确评价多支病变的指标。血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是一项评价冠状动脉狭窄程度的功能性指标，被欧洲心脏病学会指南作为ⅠA类证据推荐用于在没有缺血的客观证据时，识别血流动力学相关的病变［4］。现就FFR在MVD中的应用进展做一简述。

1 FFR的定义与应用

FFR是狭窄冠状动脉支配区域心肌最大血流量与理论上同一冠状动脉无狭窄时心肌所能获得的最大血流量的比值。生理条件下，冠状动脉末梢和主动脉的灌注压相同，但当存在狭窄病变时，血流经过狭窄部位时会损耗能量，导致病变远端的压力低于近端。血流储备的降低和跨狭窄病变的压力阶差成比例，所以FFR能评估冠状动脉狭窄病变造成的心脏生理功能的改变［5-6］。

临床实践中，FFR检查主要应用于冠状动脉造影检查发现的主要血管(直径≥2 mm)存在中度及以上(≥50%)狭窄的患者。正常血管的FFR值为1。如果FFR＜0.75或0.80，则表明狭窄已造成远端心肌缺血; 0.75～0.80被称为FFR的“灰色地带”，对于此类患者，需结合临床表现来评价狭窄病变的功能性改变［5］。

2 FFR与MVD的诊断及危险分层

MVD常用的检查可分为侵入性检查和非侵入性检查两大类。侵入性检查包括冠状动脉造影和FFR。多项比较负荷试验和FFR的研究结果表明，以0.75为FFR界值判断缺血的敏感性为88%，特异性为100%，阴性预测准确性为100%，总体准确性为93%，FFR＞0.80对无缺血的预测准确性为95%［5］。而冠状动脉造影因只能评价解剖学狭窄程度，常高估或低估诱导缺血的狭窄病变。一项荟萃分析显示，相比FFR(界值为0.75)，在1 522处病变中，冠状动脉造影的灵敏度为78%，特异度仅为51%［7］。非侵入性检查易受严重缺血性病变的影响而掩盖了轻中度病变，特别在多支病变患者中，相反FFR可以特异、全面地识别缺血的罪犯病变［8-9］。因此，FFR在评价心肌缺血方面具有明显优势，是一个同时反映狭窄程度和供血区域血流灌注的生理参数。

此外，多个指南均强调对MVD患者进行危险分层，用于预测主要不良心血管事件发生率，从而为选择适宜的血运重建手段提供参考［4，10-11］。目前较为受推崇的是SYNTAX评分系统，其根据冠状动脉病变特点进行详细的评分，依据评分大小评估患者风险［10］。但因标准的SYNTAX评分源于冠状动脉解剖和病变特征的血管造影，其不足之处在于不能够提供是否缺血、心肌缺血区域和范围等功能性信息。近年来，有学者［12-13］将FFR并入到SYNTAX积分计算，即仅对导致缺血(FFR≤0.80)的病变计算SYNTAX积分得到功能性SYNTAX评分，将反映冠状动脉病变血管的解剖学特性和功能性信息结合，在不同测定者间的变异性小，可重复性高，被认为可更有效地指导冠状动脉多支血管病变的危险分层。但目前缺少应用功能性SYNTAX评分指导临床决策的大规模临床研究。

3 FFR指导MVD治疗策略的抉择

3.1 药物治疗和血运重建

近年来，多个对比药物治疗和血运重建在MVD患者中临床结局的大规模临床试验结论不一［14-16］。COURAGE研究旨在评价对于稳定型冠心病患者，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)与最佳药物治疗的效果，随访结果显示两种策略在病死率和主要不良心血管事件方面均无显著差异，原因主要在于该研究采用了非侵入性检查，入选较为低危患者(不到1/3的缺血心肌范围＞10%)［16］。为更好地代表真实世界中的多支病变人群和更精确地评估狭窄病变，FAME 2研究［17］纳入了不同狭窄程度的MVD患者，并检测了所有狭窄病变的FFR值，对至少有一处病变FFR≤0.80的患者随机给予PCI结合最佳药物治疗［PCI+单纯药物治疗(MT)组］和MT组，所有病变均＞0.80的归入注册组，给予最佳药物治疗。主要终点为死亡、心肌梗死和紧急血运重建的复合终点。结果组间复合终点存在显著差异［PCI+MT组为4.3%，MT组为12.7%(HR 0.32，95%CI 0.19～0.53，P＜0.001)］，入组更多患者几乎不可能改变这些结果，伦理委员会建议招募提早结束。对于FFR＞0.8且无缺血损害证据的患者接受药物治疗主要终点事件发生率较低(3%)［17］。上述研究显示了FFR在指导MVD患者选择PCI或药物治疗方面的优越性。此外，在有缺血证据的MVD患者中，FFR引导冠状动脉旁路移植术(CABG)比MT更显著地缓解症状和改善生活质量在多项研究中均有体现［14，18］。因此，对FFR＜0.80的狭窄病变应行血运重建(Ⅰ类推荐，B级证据);对于无缺血证据或FFR≥0.80狭窄病变不建议进行血运重建(Ⅲ类推荐，B级证据)，首选药物治疗是安全的［4］。

3.2 完全性血运重建和不完全性血运重建

冠状动脉血运重建的目的在于降低心肌梗死发生率，缓解心肌缺血症状及提高生存率，包括完全性血运重建(CR)和不完全性血运重建(ICR)两种。目前CR尚无统一的定义，不同研究界定的标准不同，例如解剖学上的CR，是对所有直径≥1.5 mm、狭窄≥50%的病变血管进行CABG或PCI。不符合上述条件时则被认为是ICR。ACUITY研究比较了在一系列界值定义下的CR和ICR临床结局的差异。该研究根据狭窄病变程度对急性冠状动脉综合征患者施行PCI、CABG或药物治疗，选取PCI术后冠状动脉造影显示的不同梯度的罪犯血管狭窄程度作为判断ICR的界值。结果显示，无论界值大小，ICR都和1年心肌梗死发生率、血管再建率密切相关。可见对于狭窄病变患者，CR比ICR带来更多获益［19］。但对解剖狭窄的病变进行CR是否能实现最佳的预后呢?FAME研究入选了1 005例MVD患者，随机分为冠状动脉造影指导的PCI组和FFR指导的PCI组，冠状动脉造影组对狭窄＞50%的病变行PCI，FFR组仅对狭窄＞50%且FFR≤0.80的病变行PCI。2年随访结果显示相比冠状动脉造影组，FFR组显著减少了病死率和心肌梗死发生率(12.9%vs 8.4%，P=0.02)［20］。因此，FAME研究基于FFR提出了功能性CR的概念，即仅针对诱导心肌缺血的狭窄病变进行CR，对非缺血性病变给予药物干预，有助于更加准确地判定和干预引起心肌缺血的病变，降低不必要治疗带来的风险。所以，FFR＜0.80的MVD患者应接受功能性CR［2］。

3.3 PCI和CABG

功能性 CR策略主要包括 PCI和 CABG。SYNTAX研究致力于比较PCI和CABG在未治疗的三支病变和左主干病变患者中的疗效差异，将冠状动脉造影显示病变血管直径≥1.5 mm、狭窄≥50%的1 800例患者随机分为CABG和PCI组，PCI组植入紫杉醇洗脱支架，1年随访结果显示，CABG组主要心脑血管不良事件(包括全因死亡、脑卒中、心肌梗死和再次血运重建)发生率明显低于PCI(17.8 vs 12.4%，P=0.002)，主要由再次血运重建率的差异所致(CABG 13.5%，PCI 5.9%，P＜0.001)［21］。同期的CARDia研究结果与SYNTAX研究相似，把合并多支病变或复杂单支病变的糖尿病患者随机分成PCI组和CABG组，PCI组初始使用的裸金属支架，后改用雷帕霉素洗脱支架。CABG组的1年主要心血管不良事件发生率、再次血运重建率均显著低于PCI组(11.3% vs 19.3%，P=0.02;2.0%vs 11.8%，P＜0.001)［22］。将以上两个研究与FAME研究比较分析可发现，随访1年时，FAME研究中造影组患者与SYNTAX研究和CARDia研究中PCI组患者主要心血管不良事件发生率接近(分别为18.3%、19.1%和19.3%)，FFR指导组则和 CABG组相近(分别是 13.2%、11.2%和11.0%)［2，21-22］。另外需要指出，上述研究采用的均是裸金属支架或第一代药物洗脱支架，而新一代药物洗脱支架较第一代支架在冠状动脉复杂病变中获益更显著，特别在减少再次血运重建方面［23-24］。因此有理由相信，在能诱导缺血的多支病变患者(FFR＜0.80)中，若使用FFR指导新一代药物洗脱支架植入，将取得和CABG相媲美、甚至更好的临床结局。这将在进行中的FAME3研究得到验证。

4 展望

FFR作为一种简单、可靠、重复性好的功能性指标，有助于心脏科医生准确判断多支病变。但FFR如下的两个缺点限制了其在临床中的应用:(1)FFR为有创检查;(2)FFR检查依赖腺苷诱导至充血状态。最近大量研究致力于改进FFR，扩大其应用范围，已取得了一些进展。将FFR和CT结合的FFRCT是一个无创性检测体系，它先利用冠状动脉CT血管造影获得冠状动脉三维图像，再用计算机根据冠状动脉解剖学信息模拟冠状动脉血流情况，计算出模拟的FFR值。近期的两项临床实验研究结果均表明FFRCT对疑似或确诊的稳定冠状动脉病变的诊断特异性、敏感性均高于单独使用CT。FFRCT有可能成为识别高度的狭窄和确定病变的血流动力学意义的重要工具［25-28］。但目前FFRCT的研究人群都是未植入支架的冠心病患者，其在植入支架的患者中是否依然有效，诊断效能如何仍需进一步研究。另外，为解除FFR对充血状态的依赖，最近有学者基于FFR提出瞬时无波形比值(iFR)的概念，即在舒张期无波形间期，冠状动脉阻力达到最小且相对恒定时测得的狭窄远端平均压力除以此间期平均动脉压的比值，测量过程不需要应用血管扩张药物。有研究显示iFR对狭窄严重性分级在超过80%的病例中与FFR相匹配，显示出了优异的临床诊断价值［29-30］。但目前相关研究开展较少，期待更多的研究。随着医学的快速发展，相信FFR会逐渐被完善成一项更优良的检测技术，更有利于多支病变诊断和治疗策略的抉择。

［1］ Fearon WF，Shilane D，Pijls NHJ，et al.Cost-effectiveness of percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease and abnormal fractional flow reserve［J］.Circulation，2013，128(12):1335-1340.

［2］ Tonino PAL，de Bruyne B，Pijls NHJ，et al.Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention［J］.N Engl JMed，2009，360(3):213-224.

［3］ Berry C，Layland J，Sood A，et al.Fractional flow reserve versus angiography in guidingmanagement to optimize outcomes in non-ST-elevationmyocardial infarction(FAMOUS-NSTEMI):rationale and design of a randomized controlled clinical trial［J］.Am Heart J，2013，166(4):662-668.e3.

［4］ Task Force Members，Montalescot G，Sechtem U，et al.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease:the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2014，35(33):2260-2261.

［5］ Kern MJ，Samady H.Current concepts of integrated coronary physiology in the catheterization laboratory［J］.JAm Coll Cardiol，2010，55(3):173-185.

［6］ Koo BK.The presentand future of fractional flow reserve［J］.Circ J，2014，78 (5):1048-1054.

［7］ Christou MA，Siontis GC，Katritsis DG，et al.Meta-analysis of fractional flow reserve versus quantitative coronary angiography and noninvasive imaging for evaluation ofmyocardial ischemia［J］.Am JCardiol，2007，99(4):450-456.

［8］ Melikian N，de Bondt P，Tonino P，etal.Fractional flow reserve andmyocardial perfusion imaging in patients with angiographic multivessel coronary artery disease［J］.JACC Cardiovasc Interv，2010，3(3):307-314.

［9］ Gonzalo N，Escaned J，Alfonso F，et al.Morphometric assessment of coronary stenosis relevance with optical coherence tomography:a comparison with fractional flow reserve and intravascular ultrasound［J］.JAm Coll Cardiol，2012，59 (12):1080-1089.

［10］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/SCAIGuideline for Percutaneous Coronary Intervention.A reportof the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions［J］.JAm Coll Cardiol，2011，58(24).

［11］中华医学会心血管病分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国2010年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2010，40:271-277.

［12］Nam CW，Mangiacapra F，Entjes R，et al.Functional SYNTAX score for risk assessment inmultivessel coronary artery disease［J］.JAm Coll Cardiol，2011，58(12):1211-1218.

［13］Dehnee A，Gerula C，Mazza V，et al.The functional SYNTAX score—a huge step forward or research in motion?［J］.J Invasive Cardiol，2012，24(6): 304-305.

［14］van Belle E，Rioufol G，Pouillot C，etal.Outcome impactof coronary revascularization strategy reclassification with fractional flow reserve at time of diagnostic angiography:insights from a large French multicenter fractional flow reserve registry［J］.Circulation，2014，129(2):173-185.

［15］Miller LH，Toklu B，Rauch J，et al.Very long-term clinical follow-up after fractional flow reserve-guided coronary revascularization［J］.J Invasive Cardiol，2012，24(7):309-315.

［16］Boden WE，O'Rourke RA，Teo KK，et al.Optimalmedical therapy with or without PCI for stable coronary disease［J］.N Engl JMed，2007，356(15): 1503-1516.

［17］de Bruyne B，Pijls NHJ，Kalesan B，et al.Fractional flow reserve-guided PCI versusmedical therapy in stable coronary disease［J］.N Engl JMed，2012，367 (11):991-1001.

［18］Hueb W，Lopes N，Gersh BJ，etal.Ten-Year Follow-Up Survival of the Medicine，Angioplasty，or Surgery Study(MASSⅡ):A Randomized Controlled Clinical Trial of3 Therapeutic Strategies for Multivessel Coronary Artery Disease［J］.Circulation，2010，122(10):949-957.

［19］Rosner GF，Kirtane AJ，Genereux P，et al.Impact of the presence and extent of incomplete angiographic revascularization after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes:The Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy(ACUITY)Trial［J］.Circulation，2012，125(21): 2613-2620.

［20］Pijls NHJ，Fearon WF，Tonino PAL，etal.Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patientswith multivessel coronary artery disease 2-year follow-up of the FAME(Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation)Study［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56(3):177-184.

［21］Serruys PW，Morice MC，Kappetein AP，etal.Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease［J］.N Engl JMed，2009，360(10):961-972.

［22］Kapur A，Hall RJ，Malik IS，et al.Randomized comparison of percutaneous coronary intervention with coronary artery bypass grafting in diabetic patients 1-year results of the CARDia(Coronary Artery Revascularization in Diabetes)Trial［J］.JAm Coll Cardiol，2010，55(5):432-440.

［23］Onuma Y，Dudek D，Thuesen L，etal.Five-year clinical and functionalmultislice computed tomography angiographic results after coronary implantation of the fully resorbable polymeric everolimus-eluting scaffold in patients with de novo coronary artery disease:the ABSORB cohort A trial［J］.JACC Cardiovasc Interv，2013，6(10):999-1009.

［24］Dangas GD，Serruys PW，Kereiakes DJ，etal.Meta-analysis of everolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in coronary artery disease:final 3-year results of the SPIRIT clinical trials program(Clinical Evaluation of the Xience V Everolimus Eluting Coronary Stent System in the Treatment of PatientsWith De Novo Native Coronary Artery Lesions)［J］.JACC Cardiovasc Interv，2013，6 (9):914-922.

［25］Min JK，Koo BK，Erglis A，et al.Effect of image quality on diagnostic accuracy of noninvasive fractional flow reserve:results from the prospectivemulticenter international DISCOVER-FLOW study［J］.JCardiovasc Comput Tomogr，2012，6(3):191-199.

［26］ Min J，Berman D，Shaw L，et al.Fractional Flow Reserved Derived From Computed Tomographic Angiography(FFRCT)for Intermediate Severity Coronary Lesions:Results from the DeFACTO Trial(Determination of Fractional Flow Reserve by Anatomic Computed TOmographic Angiography)［J］.J Am Coll Cardiol，2012，60(17):B6.

［27］Norgaard BL，Leipsic J，Gaur S，et al.Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease:the NXT trial(Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography:Next Steps)［J］.JAm Coll Cardiol，2014，63 (12):1145-1155.

［28］Kim KH，Doh JH，Koo BK，etal.A novel noninvasive technology for treatment planning using virtual coronary stenting and computed tomography-derived computed fractional flow reserve［J］.JACC Cardiovasc Interv，2014，7(1):72-78.

［29］Nijjer SS，Sen S，Petraco R，et al.Improvement in coronary haemodynamics after percutaneous coronary intervention:assessment using instantaneous wavefree ratio［J］.Heart，2013，99(23):1740-1748.

［30］Jeremias A，Maehara A，Genereux P，et al.Multicenter core laboratory comparison of the instantaneous wave-free ratio and resting Pd/Pa with fractional flow reserve:the RESOLVE study［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63(13): 1253-1261.

Recent Progress in Development of Fractional Flow Reserve in Multivessel Disease

WU Xuekun1，ZHNEG Xin2，JIANG Lixin2
(1.China Oxford Centre for International Health Research，Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College，Beijing 100037，China;2.China Oxford Centre for International Health Research，Fuwai Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China)

冠状动脉多支病变因病变复杂，诊断困难，一直都是冠心病领域的治疗难题。既往心脏科医生依据冠状动脉造影识别多支病变和选择治疗方案，但近年来多项试验提示，冠状动脉造影并不能精确地判断狭窄病变诱导的缺血程度，相比之下，血流储备分数能更好地评价病变的血流动力学改变，成为诊断多支病变和指导其治疗方案抉择的新的理想指标;另外，有学者致力于改进血流储备分数，并已取得一些成果。现结合近期研究，阐述血流储备分数在冠状动脉多支病变诊断和治疗中的应用进展。

血流储备分数;冠状动脉多支病变;治疗策略

Multivessel disease is a challenge for cardiologists because it is difficult to diagnose.Previously，an angiography was considered to be the gold standard for identifying themulti-stenosis lesion.Recent clinical trials，however，have indicated that the angiography results don'tmatch wellwith stenosis lesion-induced ischemia.In contrast，fractional flow reserve is able to evaluate hemodynamic changes. Therefore，fractional flow reservemay be a better choice for correctly diagnosingmultivessel disease.This article review themost recent clinical trials using fractional flow reserve to diagnosemultivessel disease.

fractional flow reserve;multivessel disease;therapeutic strategies

1004-3934(2015)01-0007-04

R541.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.003

2014-04-28

2014-08-06

吴学坤(1991—)，在读硕士，主要从事国际大规模多中心临床试验研究。Email:xuekun.wu@fwoxford.org

蒋立新，主任医师，博士，主要从事国际大规模多中心临床试验研究。Email:lixin.jiang@fwoxford.org