P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛临床效应的研究进展

周永胜 综述 田野 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

1 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛的化学成分

替格瑞洛是一种非噻吩并吡啶类腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受体拮抗剂，属于环戊基三唑嘧啶类，它同时也是一种核苷酸类似物，化学结构与腺苷类似。

2 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛的药效学

替格瑞洛具有强效、快速及可逆性抑制血小板的特点。与传统的噻吩并吡啶衍生物的抑制血小板机制不同，替格瑞洛通过非竞争方式抑制P2Y12 受体，几乎不需要G 蛋白耦联受体参与［1］。替格瑞洛本身具有活性，不需要通过肝酶代谢转化，并且其代谢产物AR-C124910XX 也对P2Y12 受体具有抑制功能。ONSET-OFFSET 研究［2］通过对替格瑞洛和氯吡格雷的药效学比较分析证实:替格瑞洛180 mg 负荷剂量与氯吡格雷600 mg 负荷剂量相比，替格瑞洛给药后较后者起效更迅速，约30 min 内起效，给药2 h 后ADP 20 μmol/L 诱导的血小板聚集抑制率达到88%，而氯吡格雷为38%(P＜0.000 1);在维持阶段替格瑞洛(90 mg 每日2 次)疗效仍高于氯吡格雷(75 mg 每日1次)，持续时间约3～4 d，停药后药效作用消失较快。除了抗血小板作用外，研究表明替格瑞洛还能够抑制腺苷摄取，进而产生ADP 效应。此外，替格瑞洛能抑制ADP 诱导的大、小动脉收缩，从而在冠状动脉痉挛的患者中发挥作用。一些研究发现P2Y12 受体抑制剂氯吡格雷与普拉格雷具有抗炎效应，但替格瑞洛与抗炎的关系还未确定。

3 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛的药代动力学

替格瑞洛口服后经机体血液循环到达肝脏，由肝酶CYP3A4 及CYP3A5 转化生成活性代谢产物ARC124910XX 和非活性代谢产物AR-C133913XX。替格瑞洛及其代谢产物主要经肝脏代谢最终随粪便排出，因此对于肾功能不全患者无需调整剂量。替格瑞洛与其活性代谢产物的药代动力学呈线性关系，食物对替格瑞洛的吸收没有影响，并且替格瑞洛的吸收与吸烟、性别、种族和体质量在临床应用中也没有明显的相关性。替格瑞洛主要由肝酶CYP3A4 转化，故影响肝酶CYP3A4 的药物将影响替格瑞洛的血药浓度。与氯吡格雷不同，肝酶CYP2C9 几乎对替格瑞洛没有作用，因此质子泵抑制剂将不会影响替格瑞洛的抗血小板作用。

4 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛的临床效应

P2Y12 受体作为一种G 蛋白耦联的ADP 受体，最初研究认为P2Y12 受体局限于血小板和大脑中的杏仁核亚区、尾状核、胼胝体、海马、黑质和丘脑中［3］。但随后一些研究发现，P2Y12 受体在血管平滑肌细胞［4-5］、小角质细胞、树突状细胞、白细胞和巨噬细胞中也存在。一些研究表明P2Y12 受体抑制剂在血浆腺苷浓度、内皮功能、血管张力、炎症过程和心血管保护作用中均发挥作用［4］。

4.1 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛与抗血小板效应

ADP 通过与血小板表面的P2Y12 受体结合从而激活血小板，而血小板的激活和聚集是冠状动脉内血栓形成的重要因素。传统的阿司匹林联合P2Y12 受体抑制剂氯吡格雷是最主要的抗血小板药物，但氯吡格雷发挥作用时需要肝酶——细胞色素P450 酶的激活，因此，其起效慢，易导致缺血风险的增加，并且由于其与血小板受体结合不可逆的特点，导致撤药后血小板功能恢复缓慢，这将对接受心脏冠状动脉搭桥术或其他外科手术的患者产生不利影响。氯吡格雷的应用在个体间具有极大地可变性，在某些患者中容易发生抵抗，使缺血风险增加［6］。新型的P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛是一种强效、快速和可逆的P2Y12 受体抑制剂。不同于氯吡格雷，替格瑞洛为非前体药物，无须经肝酶代谢激活，直接作用于P2Y12 受体，药物本身及其代谢产物均有活性。因此，替格瑞洛不但可快速且强效地抑制ADP 介导的血小板聚集，而且有效性不受肝脏CYP2C19 基因多态性的影响［7］。在RESPOND研究中，Gurbel 等［8］发现替格瑞洛能够克服患者对氯吡格雷的无反应性，比大剂量氯吡格雷(负荷剂量600 mg，维持剂量75 mg 每日1 次)具有更强的血小板抑制功能。

PLATO 研究［9］是一项大型的随机对照研究，对18 624例急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者进行随机分组口服替格瑞洛与氯吡格雷，在12 个月的随访期间，替格瑞洛组在联合终点事件包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中发生率方面，明显低于氯吡格雷组(9.8% vs 11.7%，P=0.000 3);且总出血事件两组无显著差异，但非冠状动脉旁路移植术相关的出血事件替格瑞洛组高于氯吡格雷组。虽然出血风险增加，但总体而言替格瑞洛的临床获益明显优于氯吡格雷。在对PLATO 研究［10］的血小板功能亚组分析中发现，与氯吡格雷(负荷剂量300～600 mg，维持剂量75 mg 每日1 次)相比，替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 每日2 次)在最初口服负荷剂量后1 h 和维持药物治疗28 d 后都具有更强的血小板抑制功能。

4.2 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛与腺苷样效应

在PLATO 研究中，替格瑞洛组患者比氯吡格雷组患者更普遍的出现呼吸困难及无症状室性停搏。一些研究表明呼吸困难和室性停搏都是腺苷样效应［11］，这暗示了替格瑞洛与腺苷存在一定关系。后续研究证实替格瑞洛不仅能够抑制人类红细胞对腺苷的摄取［12］，而且能够诱导人类红细胞释放ATP，随后ATP被分解为腺苷［13］。van Giezen 等［14］研究发现替格瑞洛通过抑制腺苷的摄取明显增加了狗的冠状动脉血流量，且冠状动脉血流量与腺苷血浆浓度呈剂量依懒性。Wittfeldt 等［15］首次发现替格瑞洛通过腺苷作用增加了人的冠状动脉血流速率，同时也发现替格瑞洛增强了腺苷诱导的呼吸困难，不过该呼吸困难症状可以被茶碱逆转。Alexopoulos 等［16］进一步证实在经皮冠状动脉介入术后的非ST 段抬高型ACS 患者中，替格瑞洛的治疗能够增加腺苷诱导的冠状动脉血流速率。Nylander 等［17］发现替格瑞洛除了通过抑制P2Y12 受体来抑制血小板聚集外，还能通过增加的腺苷达到抑制血小板聚集的效应。Jacobson 等［18］研究表明腺苷在组织或器官应激时具有细胞保护作用，并且在抗炎、抗动脉硬化、抗纤维化和心脏保护中发挥潜在的治疗价值。有些研究发现通过替格瑞洛的治疗，患者血液中腺苷浓度水平逐渐增加，有助于患者缺血预适应，防止突发性心源性死亡，减少梗死面积，抑制肿瘤细胞生长和上调嘌呤代谢等，但目前这仍是推断，还需要大量临床实验数据来证明。

4.3 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛与血管平滑肌舒张效应

Wihlborg 等［5］发现ADP 通过P2Y12 受体能够引起人内乳动脉及皮下静脉收缩。Högberg 等［4］随后发现ADP 通过P2Y12 受体使鼠主动脉收缩，并且能够使用P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛抑制，但氯吡格雷还未发现这种抑制作用。在ACS 患者罪犯血管中，血小板形成的血栓释放高浓度的ADP，可能导致血管痉挛，许多研究已经发现冠状动脉痉挛能够促进动脉粥样硬化斑块的不稳定性及血栓的形成，这将最终加重冠状动脉缺血。替格瑞洛不仅具有抗血小板聚集的作用，而且能够通过抑制P2Y12 受体进而抑制血管平滑肌细胞收缩，这可能为ACS 患者带来更大的获益。

4.4 P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛与抗炎效应

炎症在动脉粥样硬化及血栓形成的发生、发展过程中起重要作用。血小板除了参与机体的止血作用外，还在血栓形成过程及炎症反应中发挥重要作用。一些研究表明通过抑制血小板能够影响C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、可溶性CD40 配体等炎性标志物。Armstrong 等［19］研究发现炎症反应中出现的一些炎性标志物，如CRP、白介素6、髓过氧化物酶、可溶性CD40 配体等与ACS 的发病机制相关，这些炎性标志物水平的升高预示ACS 患者预后不良。CRP 由于其敏感性高，在低级感染中即可出现，因而被大量研究作为炎症反应发生的标志物，并被认为是心血管疾病独立的危险因素。Bisoendial 等［20］对高脂血症家族志愿者注入CRP 后发现能够导致血管内皮功能障碍和血液高凝状态。炎症细胞因子白介素6 能够激活纤维蛋白原和CRP，它的出现可能增加脂肪病变和激活血小板产生，从而起促凝作用，并且可能促进ACS 患者的血管内斑块破裂［21］。髓过氧化物酶由血液中单核细胞、中性粒细胞和组织中巨噬细胞释放，可能促进动脉粥样硬化患者血管内泡沫细胞形成和胆固醇沉积［22］。可溶性CD40 配体具有血小板激活作用，能够促进斑块不稳定、斑块破裂和血栓形成［23］。Gawaz等［24］发现激活的血小板有助于炎症发生，而血小板的黏附、激活和聚集又是ACS 发病的关键过程。Molero等［25］在心肌缺血的兔模型中发现，P2Y12 受体抑制剂氯吡格雷能够降低血小板选择蛋白、可溶性CD40 配体和组织因子的血浆浓度水平。Chen 等［26］发现在非ST 段抬高型ACS 患者中氯吡格雷能够较单独使用阿司匹林更有效地降低CRP 水平。随后，Antonino 等［27］也发现冠状动脉内支架置入患者接受＞6 个月的氯吡格雷能够明显降低白介素6 水平。普拉格雷也被发现具有调节炎症的作用［28］。Totani 等［29］对小鼠研究时发现普拉格雷能够通过减少血小板与单核细胞和粒细胞的相互作用而减轻血小板介导的炎症。P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛与抗炎效应的关系还不确定，一些研究发现腺苷具有抗炎效应［30］，但替格瑞洛能否通过抑制腺苷的摄取，进而产生抗炎效应还不确定。Husted 等［31］对990例非ST 段抬高型ACS 患者随机分组行替格瑞洛与氯吡格雷治疗，最终研究发现两组中炎性指标并没有显著的降低。P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛能否降低ACS 患者血浆中炎症标志物水平，最终通过这种抗炎效应使患者临床获益，这还需要大量临床实验来证明。

5 展望

P2Y12 受体抑制剂与阿司匹林联合进行抗血小板治疗，在抑制血小板激活与聚集中发挥至关重要的作用，已经成为ACS 患者与经皮冠状动脉介入术后患者治疗的基石。在ACS 患者中，P2Y12 受体抑制剂的抗血小板机制的获益已经很明确，但其他靶效应在临床应用中的获益性还需进一步临床研究来证实。

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