血脂异常与脏器出血关系的研究进展

阮晓霞 综述 胡蓉 审校

(重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆 400010)

随着心脑血管疾病发病率逐年升高，控制血脂水平对于防治动脉粥样硬化及冠状动脉性心脏病具有重要意义。2014 年2 月13 日英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发布了新的血脂管理草案，其呼吁10 年心血管疾病风险超过10%的患者采用大剂量他汀类药物治疗作为一级预防。治疗上建议，患者在试图通过改变饮食和运动习惯来改变心血管危险因素之后，应该开始阿托伐他汀20 mg/d 的治疗来行心血管疾病的一级预防。NICE 推荐已患有心血管疾病者采用阿托伐他汀80 mg/d 的治疗。不可否认，降脂联合降压、抗血小板聚集使得患者心血管风险事件发生率明显降低，血脂是否真是越低越好呢?

血脂代谢异常主要包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及载脂蛋白(Apo)的异常。血脂异常在冠状动脉粥样硬化发生发展和导致冠心病心血管事件中起关键性作用。然而最近报道血脂异常也参与一系列出血事件的发生，比如脑出血、消化道出血等。在此就相关脏器出血和血脂水平关系综述如下，为临床诊疗提供依据。

临床上最常见的是高脂血症，高脂血症是以血浆脂质浓度增高为主要表现的病症。高脂血症分为原发性和继发性两大类。原发性高脂血症与遗传有关。继发性高脂血症可见于多种疾病，如糖尿病、肾病综合征、痛风、甲状腺功能不全等。临床根据血脂和脂蛋白水平，划分为高胆固醇血症、高TG 血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症4型。近年来有研究表明血脂低与脑出血关系密切［1］。

1 脑出血与血脂的关系

研究表明，脑出血是多因素、多机制的疾病，跟性别、年龄、遗传、血脂水平、心脏病、肥胖、吸烟等密切相关，占脑血管病的20%～30%，主要有高血压脑出血、脑动脉粥样硬化致脑出血。高血压脑出血是最常见的类型，多发生于50岁以上有高血压病史的人群，也可能是多机制所致，较公认的是微动脉瘤学说，是在脑动脉硬化的基础上发生的。脑内小动脉长期受高血压影响，形成小的动脉瘤，血压升高时动脉瘤易于破裂导致出血［2］。

对高血压脑出血患者应用降脂药，患者内皮细胞功能得到改善［3］。动脉粥样硬化性出血与TC 关系密切。TC 是体内最丰富的固醇类化合物，能作为细胞生物膜的构成成分，又是类固醇类激素、胆汁酸及维生素D 的前体物质，TC 在体内有着重要的作用，给动物喂食缺乏胆固醇的食物，这些动物红细胞脆性增加，易引起细胞破裂。TC 不仅使人群患心脏病的风险增加，而且使得血中TC 增高会加快前列腺癌的增长［4］。高TC 是动脉粥样硬化的高危因素，硬化的血管狭窄容易导致脑实质梗死，理应易于发生梗死后出血。然而研究表明，TC 与脑出血风险负相关［5］，且TC 水平低于4.14 mmol/L，脑出血风险增加3 倍［6］，原因可能是TC 是合成动脉管壁的重要成分之一，如果水平偏低，大动脉管壁变薄，弹性、韧性减低，进一步导致血管病变以致出血的产生。

LDL-C 主要把胆固醇运输到全身各处细胞，运输到肝脏合成胆酸，是导致动脉粥样硬化的主要脂蛋白，其机制为抑制内皮舒张因子，损害内皮抗凝和纤溶功能，趋化单核细胞，最终导致动脉粥样硬化产生。日本的弘前大学医学院证实当LDL-C，尤其是氧化修饰的低密度脂蛋白(oX-LDL)过量时，其抑制剂苹果多酚能够通过抑制oX-LDL 及低密度脂蛋白受体-1(lowdensity lipoprotein receptor，LOX-1)而产生抗血管痉挛作用［7］。LDL-C 被称为“坏的胆固醇”。然而研究表明患者的LDL-C 过低易发生脑出血而引起住院病死率增加［8］，稍高的LDL-C 反而有更低的出血性脑卒中率［9］。有动物实验证实低的LDL-C 不增加大鼠出血风险［10］。

HDL-C 能够把胆固醇运载到周围组织中，是抗动脉粥样硬化的脂蛋白，被称作“血管清道夫”。研究表明HDL-C 可能参与症状性脑出血的形成，且越高的HDL-C 有相对较高的症状性脑出血的风险［11］，这可能与其拮抗LDL-C 作用有关。也有研究表明血清HDL-C 降低可作为脑出血的危险因素，其脑保护机制是由于抗动脉粥样硬化作用，HDL-C 逆转运胆固醇，将血管中多余的胆固醇转运到肝脏，从而减少胆固醇在血管壁的沉积，从而保护血管内皮。

既往认为TG 与饮食有关，与冠心病关系不大，目前认为TG 是冠心病的一项独立危险因素。TG 可使HDL-C 降低，LDL-C 升高，高TG 血症与脂质交换的结果可生成富含胆固醇酯的残粒。并且过多的TG 会导致脂肪细胞功能改变和血液中脂肪含量过高，血液黏稠，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块，导致动脉硬化。TG 水平低在一定程度上反映了机体营养状态不良，而营养状态不良是脑卒中预后不良的危险因素［12］。Weir 等［13］在一项对脑卒中转归预测的病例对照研究中发现，低TG 是脑卒中死亡风险增高的独立预测因素，TG 水平每增高1/4，病死率降低的相对风险为0.84(95%CI 0.77～0.91)，因此低TG 是脑卒中病死率增高的显著独立预测因素。然而，Orken 等［14］表明高TG 与脑卒中密切相关，TG 水平增高是脑出血发生的危险因素。也有学者认为TG 与脑出血关系不大［15］。

基础研究表明Apo 与血脂水平关系密切，主要包括ApoA1、ApoB。近年来关于ApoA1 和ApoB 的流行病学研究逐渐增加，ApoA1 和ApoB 分别被认为是动脉粥样硬化的保护因素和危险因素。ApoA1 是HDLC 的主要Apo，有稳定脂蛋白结构，促进脂类的运输、调节酶活性及引导脂蛋白与受体结合的作用［16］。血清ApoA1 可以反映HDL-C 水平，其临床意义也大体相似。同样血清ApoB 是LDL-C 主要的Apo，反映LDL 水平，ApoB 水平高低的临床意义也与LDL-C 相似［17］。有文献表明ApoA1 是脑出血的负相关因素［18］，ApoB/ApoA1 比值能对急性脑出血水平的危险度进行评估，并且是其危险因素，其效应有可能超过脂类、脂蛋白、胆固醇比值［19］。

2 消化道出血与血脂的关系

消化道出血是临床常见的危急重症，可因消化道本身的炎症、机械性损伤、血管病变、肿瘤等因素引起，也可因邻近器官的病变和全身性疾病累及消化道所致，通常分为脏器出血和非脏器出血。关于上消化道出血与血脂的关系目前尚未被重视。

近年来有人观察到，胆固醇血症与消化道出血呈负相关［20］，他们对2011 年1 月～2013 年3 月因消化性溃疡出血住院的患者与消化性溃疡未出血患者的血脂水平进行对照，比较两组再出血率及ROCKALL评分(根据年龄、休克、伴发病、内镜诊断、内镜下出血征象来评价上消化道出血住院患者再出血风险和死亡风险)，发现低胆固醇血症者，再出血率明显增高(P＜0.001)，ROCKALL 评分明显增高(P＜0.001)。血清胆固醇越低，表示患者预后越差［21］。然而具体的机制尚不明确，可能与胆固醇参与多器官功能衰竭有关。Bakalar 等［22］首次提出在急性创伤患者，胆固醇代谢和血细胞计数是相关的。不久后，他又提出，伴有贫血的重症患者的血清TC 合成的减少是导致低胆固醇血症的重要原因，而这种TC 的降低又不能用单纯的血液稀释来解释，急性上消化道出血血清胆固醇合成减少的机制目前尚不明了。Hrabovský 等［23］的研究发现，在非静脉曲张性上消化道出血中，LDL-C 水平显著下降，且入院1 d 时最低。该研究试图从血脂与血红蛋白、血细胞比容、输血量之间的关系来解释这一相关性，但未成功。也有研究表明消化性溃疡患者血脂中的TG、LDL-C 增高可能使血管发生病变，从而易于发生消化道出血［24］。其机制可能是当脂代谢异常时，血脂成分中的TC、TG、LDL-C 的浓度增高，HDLC 降低，引起动脉内壁的损伤，血小板集聚于损伤处，可使动脉内膜和中层的细胞大量繁殖，还不断吸收渗进来的血脂，这样中层内膜逐渐向管腔内突出，形成了粥样斑块，使动脉管腔狭窄，阻塞血液流入相应部位，引起功能障碍，并最终导致消化道出血。关于HDL-C 与消化道出血关系基本上没有争议，专家们均认为其与消化道出血负相关，且HDL-C 更低的消化性溃疡患者更易于出血，其机制可能是通过血管发生病变起作用，也可能是通过影响对TC 的作用来实现。TG 与消化道出血的关系目前尚不明确，需要更多关于这方面的研究来证实。尚无文献对ApoA1 和ApoB 与消化道出血的关系进行分析。

血脂代谢紊乱不仅影响脑出血和消化道出血，并参与肾综合征出血热等疾病［25］，亦可作为指标判断病情预后［26］。

3 结论

综上所述，血脂代谢异常与脑出血、消化道出血等脏器出血密切相关，血脂水平异常越明显者，发生出血的风险越高。虽然结果并不一致，至少证明了有较低的血脂如TC、HDL-C 的患者有更高的出血风险，且预后更差。尚缺乏一定的循证医学证据且目前的研究多为临床试验或回顾性分析，具有一定局限性，有必要进行大样本、多中心的前瞻性研究以及一系列的基础研究，以进一步明确两者的关系及其具体的作用机制。深入研究影响血脂的因素，其与脑出血、消化道出血发生的关系以及降血脂药物治疗方法，可以为治疗和预防脑出血、消化道出血提供一定的科学理论依据。临床上血脂检测是一种十分常见且易于获得的检查，充分利用这一优势进行一系列回顾性或前瞻性的流行病学和预后研究，可以为临床实践提供有力的证据和参考，对于那些血脂异常的有基础疾病史患者，积极处理血脂异常并通过血脂情况判断出血风险及预后将会给临床工作带来极大方便。

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