复方甘草酸苷预防肝损害高危人群抗结核药物性肝损害101例临床观察

张朋 李世明 卢秀春

（河北省唐山市第四医院结核内科，河北唐山 063000）

结核病是危害人类健康的主要疾病之一，是单病种致死率最高的疾病，但如果按照结核病化疗原则“早期、规律、全程、联用、适量”10字方针治疗，初治肺结核治愈率也可达90%以上［1］。然而抗结核药物常伴有不良反应，特别是药物性肝损害的发生，患者经常被迫停药，导致不规律用药，也是造成耐药或耐多药结核病产生的原因之一，肝损害高危人群更易发生药物性肝损害［2］。如何减少肝损害高危人群在抗结核治疗过程中肝损害的发生，保证结核病化疗如期完成，显得尤为重要。2012-01—2014-01，我们对初治肺结核肝损害高危人群在抗结核治疗同时，加用复方甘草酸苷胶囊治疗101例，并与加用葡醛内酯片治疗100例对照观察，结果如下

1 资料与方法

1.1 诊断标准参照“肺结核诊断和治疗指南”中肺结核的诊断标准［3］。

1.2 肝损害高危因素定义根据临床经验及相关文献报道［4-8］将病毒性肝炎、脂肪肝、嗜酒、营养不良及年龄＞60岁视为发生抗结核药物性肝损害的高危因素，其人群定义为高危人群。

1.3 一般资料全部201例均为河北省唐山市第四医院结核内科住院存在发生药物性肝损害高危因素的初治肺结核患者，随机分为2组。治疗组101例，男73例，女28例;年龄18～75岁，平均（55.6±12.3）岁;肝损害高危因素:乙型病毒性肝炎16例，丙型病毒性肝炎者4例，脂肪肝21例，嗜酒29例，营养不良10例，年龄＞60岁21例。对照组100例，男70例，女30例;年龄18～75岁，平均（554.3±11.5）岁;肝损害高危因素:乙型病毒性肝炎13例，丙型病毒性肝炎3例，脂肪肝25例，嗜酒26例，营养不良10例，年龄＞60岁23例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.4 治疗方法2组均采用常规一线强化期化疗方案［3］:2HRZE/4HRE，H为异烟肼，R为利福平，Z为吡嗪酰胺，E为乙胺丁醇。

1.4.1 治疗组加用复方甘草酸苷胶囊（北京凯因科技股份有限公司，国药准字H20080006）3粒，每日3次口服。

1.4.2 对照组加用葡醛内酯片（哈药集团三精明水药业有限公司，国药准字H23023331）0.2 g，每日3次口服。

1.4.3 疗程2组均连续治疗2个月后统计疗效。

1.5 观察指标及方法观察2组治疗期间乏力、纳差、恶心、呕吐、上腹不适、肝肿大及皮肤黄染等肝损害症状发生情况，并进行血常规、肝功能、肾功能及尿液分析等检查。丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞200 U/L者视病情增加检查频率，并加做凝血酶原活动度检查。

1.6 肝损害标准根据临床经验及相关文献报道［4-8］定义肝损害严重程度分级。肝功能异常: 40 U/L＜ALT≤80 U/L;轻度肝损害:80 U/L＜ALT≤120 U/L，或38＜总胆红素（TBiL）≤57 μmol/L;中度肝损害:120 U/L＜ALT≤200 U/L;或57 μmol/L＜TBiL≤95 μmol/L，或80 U/L＜ALT≤120 U/L且TBiL＞38 μmol/L;重度肝损害:ALT＞200 U/L，或TBiL＞95 μmol/L，患者出现明显肝功能损害症状;肝衰竭:①ALT＞200 U/L;②TBiL每日上升17 μmol/L;③凝血酶原活动度＜40%;④患者出现极度乏力、厌食、呕吐;⑤肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深;⑥出现腹水、水肿、出血倾向;⑦发病10 d内出现精神症状;⑧出现肝性脑病、肾衰竭症状;具备①，②或③，以及④～⑧中2条。

1.7 统计学方法采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组肝损害症状发生情况比较见表1。

表1 2组肝损害症状发生情况比较例

由表1可见，2组均未出现肝肿大及皮肤黄染，乏力、纳差、恶心、呕吐及上腹不适发生率组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组发生率低于对照组。

2.2 2组肝损害程度发生情况比较见表2。

表2 2组肝损害程度发生情况比较例

由表2可见，2组均未发生肝衰竭，肝功能异常、轻度肝损害、中度肝损害及合计数发生率组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组发生率低于对照组;重度肝损害发生率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 其他不良反应治疗期间，治疗组出现轻度血压升高2例，双下肢轻度水肿2例，低血钾1例;对照组出现皮疹2例，白细胞计数降低2例，胃肠道反应3例。2组均经对症治疗后好转，均未影响抗结核治疗。

3 讨论

药物性肝损害是抗结核药物常见的不良反应，不仅可造成不规律抗结核治疗，引起耐药结核菌的产生而导致治疗失败，严重者还可能直接导致患者死亡［9］。有学者对我国1996—2005年近10年文献报道的抗结核药物所致不良反应发生率进行了统计，平均达12.62%，其中肝损伤发生率为11.90%［10］，且抗结核药物引发肝损害多发生于开始治疗2个月内，占70%～80%［7］。李双初等［11］应用2H3R3E3Z3/4H3R3方案治疗初治痰涂片阳性肺结核患者，其中药物性肝损害发生率为23.1%，有基础性肝病患者药物性肝损害发生率为66.3%。因此，药物性肝损害高危人群在强化治疗阶段预防肝损害的发生尤为重要［12］。

复方甘草酸苷的主要成分为甘草酸苷、甘氨酸及盐酸半胱氨酸等，可降低氨基转移酶，保护肝细胞膜，改善肝功能，修复组织损伤，具有抗炎、抗病毒及免疫调节等作用［13］。复方甘草酸苷可选择性抑制花生四烯酸反应代谢酶的活性，阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，使前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生，起到抗感染作用，从而保护了肝细胞膜［14-15］。另外，由于甘草酸在化学结构上与类固醇环相似，与类固醇多种代谢酶有较强的亲和力，可通过与肝脏类固醇代谢酶结合来阻碍类固醇的灭活，从而发挥类固醇样作用;甘草酸苷的分解产物甘草次酸，可通过直接或间接抑制肾上腺皮质类固醇在体内破坏而起到类糖皮质激素的作用，减轻小血管炎症，减少渗出，具有抗炎、抗过敏作用，可减轻肝脏炎性损害和超敏反应［16-17］。复方甘草酸苷还具有肾上腺皮质激素糖皮质激素样作用，但无盐皮质激素样作用和血清促肾上腺皮质激素生物活性，对下丘脑—垂体—肾上腺轴无明显影响，故无明显糖皮质激素不良反应［18］，且该复方制剂中的甘氨酸及半胱氨酸可以抑制或减轻长期大量应用甘草酸而引起的不良反应，故不良反应少且不会加重肝脏负担［19］，因此该药诱发低钾、水钠潴留等假性醛固酮增高症的可能性比强力宁片等第1、2代产品低［20］。

本研究结果表明，复方甘草酸苷可显著降低肺结核肝损害高危人群抗结核药物性肝损害的发生率，减轻肺结核患者抗结核药物性肝损害的严重程度，减轻肝损害症状，用药安全，费用低，可作为肺结核患者长期抗结核治疗的保肝用药。

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（本文编辑:石康）