BCR-ABL融合基因检测在CML诊断及治疗中的应用进展

付朝泓综述 李 艳审校

BCR-ABL融合基因检测在CML诊断及治疗中的应用进展

付朝泓综述 李 艳*审校

BCR-ABL融合基因是慢性粒细胞白血病(CML)的特异性肿瘤标志物，在CML的诊断和治疗监测中有重要作用。费城阳性(Ph+)染色体细胞或BCR-ABL融合基因数量的变化是评估CML的重要手段，临床常用检测方法有常规染色体分析、荧光原位杂交(FISH)和荧光定量PCR。常规染色体检测用于CML初始治疗获得完全细胞学缓解(CCyR)的评价；FISH较常规染色体检测更敏感且能可视化观测Ph+染色体细胞；荧光定量PCR更加利于CML微小残留病监测。这些技术方法正在不断满足辅助诊断CML的临床要求及进一步提升CML疗效监测和微小残留病诊断水平。

BCR/ABL融合基因；慢性粒细胞白血病；诊断；治疗监测

慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)是一种恶性骨髓增殖性疾病，占所有成人白血病的15%-20%[1,2]，主要特征是成熟和未成熟粒细胞的克隆性表达[1]。90%-95%的CML患者都能检测到费城(Philadelphia, Ph)染色体和BCR-ABL融合基因[3]。在Ph染色体形成过程中，9号染色体长臂3区4带(9q34)前癌基因c-ABL的3'端与22号染色体长臂1区1带(22q11)断裂点簇集区(Breakpoint Cluster Region，BCR)基因的5'端融合，在22号染色体上形成BCR-ABL融合基因，同时在9号染色体上形成无致病性的ABL-BCR融合基因[3]。BCR-ABL融合基因ABL激酶区的结构改变[3]，可过度激活膜受体酪氨酸蛋白激酶(Ras-Raf-MAPK)信号通路、膜受体磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K-AKT-mTOR)信号通路以及膜受体JAK激酶与信号转导及转录激活蛋白(JAK-STAT)信号通路，上调白血病细胞的增殖和存活数量(图1)，成为CML患者骨髓增生难以控制的主要原因[1,3]。

图1 BCR-ABL融合基因的形成及致病通路[4]

目前检测BCR-ABL融合基因或Ph+染色体的方法包括逆转录后直接测序法、Southen Blot、Western Blot、逆转录后普通PCR、常规染色体检测、荧光原位杂交技术(FISH)以及以PCR技术为基础的荧光定量PCR等。逆转录后直接测序法是检测BCR-ABL融合基因最直接的方法，但是成本高、检测时间长，常规应用于临床受到一定限制。逆转录后普通PCR和Western Blot敏感性较低，Southern Blot需要使用放射性同位素，常应用于动物实验。常规染色体检测是最基础的临床辅助诊断CML的方法，三代FISH是常规染色体检测的进步，尤其第三代FISH在Ph+染色体隐匿核型、变异核型、基因序列缺失的检测中有一定优势，但是这两种方法都不易检测到CML患者治疗后Ph+细胞残留[5]，因此需要更敏感的荧光定量PCR进行分析，以利于对CML患者治疗后微小残留病的分子监测。本文对上述常规染色体、FISH和荧光定量PCR检测在CML诊断和治疗监测中的应用进展综述如下。

1 常规染色体检测在CML诊断及治疗监测中的应用

1.1 对CML的诊断作用

常规染色体检测是通过染色体显带技术对分裂中期细胞染色体进行观察并与正常染色体进行比对后对疾病进行诊断的一种方法。由于CML患者生存期从几个月到十几年，染色体会出现假二倍体、数量改变等异常核型。Muvarak等[6]认为BCR-ABL融合基因阳性CML患者有多种类型的基因不稳定性，如DNA缺失、嵌入等，导致Ph染色体以外的染色体改变，且这种不稳定性基因在异常造血干细胞内的克隆先于Ph染色体发生，同时认为 BCR/ABL 基因还能促进这种遗传不稳定性。因此，常规染色体核型分析对CML患者诊断和分型等有重要作用。

1.2 对CML的治疗监测作用

常规染色体方法从细胞层面，将CML治疗情况进行评价，依据Ph+分裂中期细胞所占比例将其分为少量细胞学缓解(35%-90%)、部分细胞学缓解(1%-34%)和完全细胞学缓解(Complete Cytogenetic Response, CCyR)(0%)，方法是在培养的CML骨髓细胞中观测至少20个分裂中期细胞来计数最低Ph+细胞的数量，至少应检测到一个Ph+细胞，即检测下限为5%(1/20)[7]。CCyR是酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)治疗中的首要目标和具有显著预后价值的指标，临床研究证实，CML患者通过TKI治疗6个月后出现CCyR可判断治疗有效[8]；NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南[7]提出，TKI首次治疗3个月，常规染色体检测达到CCyR，也可视为治疗有效。有数据表明，CML患者在急性加重期或急变危相期治疗12个月后达到CCyR，提示患者预后较好[8]。

2 FISH在CML诊断及治疗监测中的应用

2.1 对CML的诊断作用

FISH是应用分子探针对至少200个分裂核细胞进行最低BCR-ABL融合基因阳性细胞检测，至少应检测到一个阳性细胞，即检测下限为0.5%(1/200)，该方法对CML微小残留病诊断有临床应用价值[9]。FISH技术根据探针设计的发展进程分为第一代FISH、第二代FISH和第三代FISH。第一代FISH应用双色信号融合探针技术来分析分裂中期和间期细胞的BCR-ABL融合基因，用红色荧光标记ABL探针，用绿色荧光标记BCR探针，杂交染色后，在正常染色体，探针会与22号染色体ABL基因和9号染色体BCR基因结合，分别产生一个红色和一个绿色信号；而在Ph+染色体，探针会使22号Ph+染色体ABL-BCR融合基因同时产生红、绿双色信号(双色滤过后成为黄色)。FISH的优势在于实现单个细胞BCR-ABL融合基因的可视化，因此对CML的诊断比常规染色体检测敏感性更高[10]。但由于平面视角的可重叠性，第一代FISH可出现假阳性及假阴性结果，从而限制了其对CML微小残留病的诊断作用[11]。第二代FISH可避免这些假性结果，从而在CML残留病中得到了应用。第三代FISH与第二代FISH的不同在于可根据对CML诊断目的不同而设计探针位置和荧光颜色，对Ph+染色体隐匿核型、变异核型、基因序列缺失的诊断有明显优势。不过，FISH无法发现CML进展期发生了改变的非Ph+染色体，必须结合常规染色体检测对早期CML进行诊断。

2.2 对CML的治疗监测作用

第二代FISH的探针设计是利用650kb ABL大型探针联合300kb BCR探针形成BCR-ABL双色额外信号探针(ES)，Ph+染色体细胞上有2个黄色融合信号：一个在22号Ph染色体BCR-ABL融合基因上，另一个在9号染色体ABL-BCR融合基因上，可避免正常细胞假阳性和Ph+细胞假阴性结果，从而精确地从正常细胞中区分出Ph+细胞。第二代FISH对CML治疗监测价值在于对Ph+细胞总量的定量检测及BCR-ABL融合基因精确检测更准确，对TKI耐药监测中也得到很好的应用[12]。第二代FISH还能鉴定隐匿性5’-ABL缺失的Ph+慢性髓细胞白血病。

第三代FISH根据探针设计形成了三倍探针技术，应用不同颜色探针来分别标记5’-精氨酸合酶(ASS)和ABL，再联合300kb BCR探针来检测ABL及BCR-ABL融合基因中的重要缺失；或利用单独颜色探针联合300kb BCR探针跨越双位点来检测Ph+细胞，也可以用来监测CML治疗[13]。随着更多颜色荧光染料的应用，一种多色FISH技术在白血病及相关肿瘤的诊断和治疗中得到应用。多色FISH应用5种荧光染料，通过组合标记，使用全染色体涂染探针，结合特殊的滤色片及数字化成像技术，经过荧光显微镜及专业化计算机分析系统，能准确分离和确认所有荧光标记的染色体，在白血病复杂核型研究方面得到了很好的应用，如对白血病细胞遗传学演化特点、相互易位机制以及对微小残留病细胞系的特点研究等[14]。

3 荧光定量PCR在ABL突变和CML微小残留病疗效监测中的应用

3.1 ABL耐药突变分析

在CML患者应用TKI治疗期间，应用BCR-ABL 荧光定量PCR进行分子监测，既能评价疗效，又能发现TKI耐药突变。体外耐药试验发现伊马替尼(Imatinib)高频率耐药突变位点包括Y253H、E255K、T315I和F359C/V，低频率突变位点包括M244V、L248V、G250E[15]，随着TKI应用越来越广泛，除了泛耐药T315I突变外，其它ABL激酶区耐药突变由二代TKI如尼洛替尼(Nilotinib)、坦桑替尼(Dasatinib)或布苏替尼(Blsutinib)治疗所引起[16]。T315I泛耐药突变CML患者采用三代TKI泊松替尼(Ponatinib)疗效较好[17-19]。

ABL激酶区TKI耐药突变表现为BCR-ABL RNA水平升高，细胞异常克隆[20]。Baccarani等[21]针对治疗失败病例、TKI效果欠佳病例、BCR-ABL RNA水平上升病例进行了耐药分析，结果表明CML患者的临床结局与ABL激酶区突变相关。在对治疗失败病例的分析中发现，ABL激酶区突变与疾病晚期、老年及治疗12个月未获得CCyR高度相关[21,22]。通过BCR-ABL荧光定量PCR监测发现，TKI耐药突变常常是后天获得性耐药突变，而非原发性耐药突变[23]。但BCR-ABL 荧光定量PCR监测方法存在如下问题：一是BCR-ABL 荧光定量PCR敏感性较高，所监测的BCR-ABL RNA高水平表达不一定都能真实反映耐药克隆；另一方面，BCR-ABL 荧光定量PCR监测在CML白血病细胞总数较低时检测到的突变不能确定是暂时的或是非病理性的，因而无法确定患者是否需要改变治疗方案[21,22]。所以，针对该方法检测出来的突变结果应由临床专家来解读。

对于BCR-ABL荧光定量PCR监测发现的BCR-ABL RNA水平升高是否需要进行测序分析，应根据临床治疗情况而定。NCCN推荐对BCR-ABL RNA水平升高5-10倍的病例进行测序分析，特别是没有获得首要分子效应(Major Molecular Response,MMR)的CML患者[7]。但需特别指出的是，BCR-ABL RNA水平升高10倍者的测序分析可能缺乏敏感性，例如转录水平从0.0001%升高到0.001%，虽然升高了10倍，但测序分析也检测不到突变结果。另外，荧光定量PCR监测中，较低量级的BCR-ABL RNA水平上升可能丢失很多突变结果。Radich等[24]的研究表明，在低MMR水平中应用BCR-ABL 荧光定量PCR检测时，因为BCR-ABL RNA只有很小幅度的升高，如从0.01%增加到0.02%，虽然只增加了一倍，而未能进行ABL激酶区的测序分析；当然也可以怀疑这种升高可能是实验室检测不精确引起的，如在1-3个月内重复检测就会出现这种现象[25]。故而会漏掉一些耐药突变病例。

3.2 CML微小残留病的治疗监测

白血病微小残留病是指在白血病经治疗获得CCyR后或骨髓移植治疗后，体内仍残留有少量白血病细胞的状态。此时，常规染色体检测已难以检出白血病细胞，但实际上患者骨髓内的白血病细胞还存在，这些残存的细胞即成为白血病复发的根源。

CML患者经TKI治疗后三个月是否达到CCyR，其体内残留的白血病细胞可用FISH进行检测，但NCCN没有将FISH作为TKI治疗的敏感性监测方法，特别是中期Ph+细胞在5%-10%之间的患者[7]。荧光定量PCR为NCCN所推荐，对CML微小残留病有很高的评估价值。有研究表明，用荧光定量PCR检测残留白血病细胞总量水平能准确定义CCyR水平[26]。BCR-ABL 荧光定量PCR敏感性达到了0.001%-0.0001%，相当于在100 000-1 000 000个正常细胞中发现一个表达BCR-ABL RNA的细胞，因而能直接定量BCR-ABL RNA水平[24,26]。

荧光定量PCR检测样本包括外周血和骨髓，外周血抽取便利，监测结果和临床治疗效果具有一致性[24]。NCCN指南推荐CML患者达到CCyR后应该每三个月进行一次BCR-ABL 荧光定量PCR检测，用来监测残留白血病细胞有否上升、下降或处于稳定状态[26]。Marin等[27]对达到CCyR后患者每三个月应用荧光定量PCR检测一次BCR-ABL RNA水平，发现BCR-ABL RNA水平和TKI长期治疗相关，即TKI治疗时间越长，BCR-ABL RNA水平越低。因此在已经获得CCyR的患者中应用BCR-ABL 荧光定量PCR进行早期复发监测有很重要的积极意义。国际干扰素随机研究实验(IRIS)[27]对CML患者外周血进行的监测显示，BCR-ABL 荧光定量PCR可预测CCyR的稳定性。该实验对象为应用Imatinib治疗达到CCyR后的CML患者，其BCR-ALB RNA水平较治疗前下降大于1 000倍且有较长的无进展生存期(Progression-free Survival,PFS)，因此将CML患者经治疗达到CCyR后，BCR-ABL RNA水平降低1 000倍以上定义为达到CCyR的MMR，并作为治疗的目标。还有研究指出，若CML患者的BCR-ABL RNA水平为阴性(不能检测到BCR-ABL RNA表达)即为完全分子效应(Complete Molecular Response, CMR)，获得CMR的患者比只获得MMR的患者具有更长的PFS[26,28]，可作为CML治疗的新目标。

3.3 荧光定量PCR国际标准

尽管BCR-ABL RNA检测在TKI治疗中具有很高的价值，但由于各个独立实验室所用PCR技术各有不同，实验结果无法进行比较，因此对临床治疗监测和不同研究数据的分析和结论造成一定的困扰。BCR-ABL RNA水平国际标准(IS)的建立解决了这个问题。由三个IRIS检测的30个预处理样本BCR-ABL RNA水平被专家确认为100% IS[28]。同时还为不同实验室设定了转换因子(Conversion Factor, CF)，以校正不同条件的实验操作，如不同的参考基因、PCR引物、提取方法及荧光定量PCR中逆转录应用等所造成的检测结果差异。IS和CF的作用已经在不同实验室MMR检测中得到了很好的应用[29]。

BCR-ABL 荧光定量PCR的标准参考材料已由CML专业实验室通过WHO国际基因参考组织合成[30]。该参考材料为冻干混合物，由白血病细胞系K562和HL60组成，参考基因是BCR、ABL或β-葡萄糖醛酸苷酶基因(GUSB)，经过IS实验室测试，这种材料在37℃以下至少稳定10个月。这种标准化参考材料需要组织培养，资源宝贵，其最佳利用方式是应用其调整和验证二级参考试剂。根据BCR-ABL荧光定量PCR国际标准，一些专业实验室已经研发了二级参考试剂，商业试剂公司也在商品试剂盒中应用了二级参考试剂，大多数常规实验室可以应用BCR-ABL RNA二级参考试剂进行检测，并能快速形成国际标准化报告。

4 结语

综上所述，BCR-ABL融合基因的应用检测对CML诊断和治疗监测有重要临床作用，针对CML不同阶段选择不同方法进行辅助诊断和治疗监测，丰富了个体化医疗内容，尤其是BCR-ABL荧光定量PCR，可作为治疗监测的标准。CML进展期患者、Imatinib治疗无效患者、imatinib治疗有效但BCR-ABL RNA水平升高患者进行ABL激酶区TKI耐药突变的分子监测，对阻止疾病进展和评估预后有积极临床意义。

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本文作者简介：

付朝泓(1978-)，男，汉族，硕士，主管技师，研究方向：临床分子诊断

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糖基化载脂蛋白A-I水平与2型糖尿病患者的冠状动脉斑块进展相关

本刊编委，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科蒲里津教授等在《Diabetes Care》(2013，36(5)：1 312-1 320，1区，IF=7.78)发表了题为“Glycation of apoprotein A-I is associated with coronary artery plaque progression in type 2 diabetic patients”的研究论文，主要内容如下：

1 研究背景和目的：高密度脂蛋白(HDL)通过促进巨噬细胞内的胆固醇流出和运输，即胆固醇的逆向转运(RCT)发挥抗动脉粥样硬化功能。这种RCT效率取决于卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的激活，使细胞和脂蛋白源性的胆固醇酯化，形成浓度梯度，将游离胆固醇转运到HDL。其中载脂蛋白A-Ⅰ(apoA-I) 激活LCAT是RCT的关键步骤。载脂蛋白的糖氧化修饰可改变其结构、构象和功能，从而损害其激活LCAT的能力，因此可能与HDL功能不全及2型糖尿病(T2DM)患者并发冠心病(CAD)有关。本研究探讨糖基化apoA-I水平是否与T2DM患者的CAD及斑块进展有关。

2 方法： 连续入选272例T2DM患者，其中无明显冠状动脉病变(管腔直径狭窄<30%)者82例(I组)，显著CAD患者(管腔直径狭窄≥70%)190例(II组)，同时选择136例健康受试者为对照组。超速离心全血获得HDL,采用SDS-PAGE电泳分离apoA-I,免疫印迹分析apoA-I糖基化水平(以条带的相对密度表示) 。通过直接测量血清内源性未酯化胆固醇减少量分析LCAT活性，分析比较各组糖基化apoA-I水平及LCAT活性差异。在1年随访中，对II组患者进行了定量冠脉造影(QCA，n=159)和血管内超声显像(IVUS，n=127)检查，分析冠状动脉评分、冠状动脉狭窄累积评分和斑块容积百分比变化以评估冠状动脉斑块进展情况。

3 结果：apoA-I糖基化水平从对照组(1.35±0.41)、I组(5.50±1.40)到II组(10.12±4.76)明显增加(P<0.01)，LCAT活性从对照组(0.30±0.04μmol/ml·h)、I组(0.25±0.04μmol/ml·h)到II组(0.20±0.03μmol/ml·h)逐步下降(P<0.01)。在1年随访中，QCA发现159例患者中有45例发生斑块进展，IVUS发现127例患者中有38例发生斑块进展, QCA及IVUS斑块进展者的apoA-I糖基化水平(12.80±5.11)及(11.86±3.88)分别明显高于无斑块进展者(8.91±4.10)及(7.69±3.04)(P均<0.01)，而LCAT活性(0.196±0.022μmol/ml·h)及(0.198±0.025μmol/ml·h)明显低于无斑块进展者(0.224±0.030μmol/ml·h)及(0.221±0.028μmol/ml·h)(P均<0.01)。apoA-I糖基化水平与冠状动脉评分的变化、冠状动脉狭窄累积评分和斑块容积百分比变化均呈正相关(r分别为0.529、0.661、0.618，P均<0.01)。Logistic回归分析表明apoA-I糖基化水平是T2DM患者发生CAD (OR 2.39 ，95%CI 1.62-3.52,P<0.01)和斑块进展(OR 1.32，95%CI 1.17-1.48,P<0.01)风险的独立预测因素。

4 结论： apoA-I糖基化水平与T2DM患者冠状动脉疾病及冠脉斑块进展相关。

武汉大学人民医院，武汉 430060;*通迅作者：E-mail:yanlitf1120@163.com

本文2014-12-23收到，2015-03-10修回

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1005-1740(2015)02-0071-05