治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的5种抗菌药物的应用评价

薛晓燕，周曙俊，王大明*

常州市第一人民医院1药剂科；2重症医学科，常州 213003

治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的5种抗菌药物的应用评价

薛晓燕1，周曙俊2，王大明2*

常州市第一人民医院1药剂科；2重症医学科，常州 213003

介绍5种治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的药物在临床上的使用特色，应结合各药物特点作个体化选药与给药方案制定，这对MRSA感染治疗的安全性、有效性至关重要。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；万古霉素；替考拉宁；利奈唑胺；达托霉素；替加环素

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是院内感染的重要病原菌之一，其临床检出率呈逐年上升趋势。2012年与2013年中国CHINET细菌耐药性监测网连续统计数据表明，国内多家教学医院临床分离的细菌中，MRSA检出率居前5位[1-2]。MRSA可引起皮肤软组织、肺部、腹腔、中枢神经系统、伤口/血行等各部位的感染，严重时可导致感染性休克、多脏器功能障碍综合征，死亡率甚高。MRSA对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类等多种抗菌药物同时耐药。目前临床上治疗MRSA感染可选择的抗菌药物主要有：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素和替加环素等。现从药物治疗学角度出发，结合作者临床应用体会分别对上述5种药物作一阐述。

1 万古霉素

万古霉素是三环糖肽类抗生素，是从印度尼西亚土壤中东方链霉菌提取的活性成分，现临床应用的为高效液相色谱技术纯化产品——盐酸万古霉素，三重杀菌机制可以延迟耐药菌的出现，是万古霉素持久敏感的基础。

1.1 药物特点

万古霉素口服几乎不吸收，能在除脑脊液外的各种体液中广泛分布，但脑膜有炎症时，可在脑脊液中达到一定浓度并大于MIC值。万古霉素90%以原型经肾消除，比利奈唑胺更适用于治疗尿路感染。肾功能正常时万古霉素t1/2≈4～6 h，一般在给药30 h后达到稳态。由于万古霉素的个体差异性大，有潜在的肾毒性风险，推荐血药谷浓度在10 mg·L-1以上。对于复杂性感染，应达到15～20 mg·L-1[3]。接受持续肾脏替代治疗（CRRT）的患者，可采用推荐剂量[4]，但同时需根据测定的谷浓度调整剂量。

1.2 研究进展

万古霉素目前仍是治疗MRSA感染最主要的一线抗菌药物。其口服或灌肠给药能调整肠道菌群比例，治疗抗生素相关性感染（艰难梭菌感染）[5]。但较高的血清谷浓度或长疗程使用万古霉素将增大肾毒性风险，故增加万古霉素谷浓度的设定应该严格评估感染的严重程度。对于MRSA感染，万古霉素MIC≥1.5 mg·L-1，提示存在治疗失败的可能性（尽管目标万古霉素谷浓度＞15 mg·L-1）。在对MRSA感染患者进行万古霉素血浓度监测 （TDM）时，若MIC≥2 mg·L-1，应考虑其他替代药物[6]。

1.3 应用要点

①万古霉素给药浓度应低于5 mg·mL-1，最大输注速率应＜10 mg·min-1，有利于提高临床治疗效果、减少红人综合征等过敏反应的发生[1]。②对于高龄、严重感染以及分布容积较大的患者，应监测血药浓度，根据谷浓度调整剂量，以避免细菌耐药性的产生。③万古霉素的血药浓度个体差异大，除药物本身的因素外，还受到下列因素的影响：患者身体质量、肾功能情况，CRRT模式、流速、溶媒量、滴速、给药间隔，患者的体液出入量以及分布容积等。

2 替考拉宁

为一种新型糖肽类抗生素，通过抑制细胞壁肽聚糖的合成而发挥抗菌作用，对厌氧及需氧的革兰染色阳性（G+）菌均有抗菌活性，敏感菌包括MRSA。

2.1 药物特点

替考拉宁口服不吸收，可肌肉注射、静脉滴注给药，肌肉注射的生物利用度为94%。替考拉宁与白蛋白的结合率为90%～95%，给药后能迅速分布到组织中，尤其是皮肤和骨组织，在肾脏、肺部、腹腔也能达到较高浓度，但不进入脑脊液，因此不适合治疗中枢神经系统的感染。

2.2 研究进展

治疗严重感染时，替考拉宁血药浓度不应低于10 mg·L-1，监测血药浓度更有利治疗。替考拉宁消除半衰期70～100 h，允许每天单次给药，但它起效较慢。根据患者年龄、体重和肌酐清除率等个体化数据，输入TDM相关软件计算出替考拉宁初始负荷剂量范围为800～1800 mg，在这些接受个体负荷剂量的患者服用一段时间后其谷浓度几乎是恒定的。替考拉宁初始负荷剂量个体化调整可能有助于快速达到最佳血药浓度[7]。由此看来，替考拉宁说明书推荐的治疗严重感染的负荷剂量明显低于研究所示的剂量，这可能是其临床疗效不佳的主要原因。

2.3 应用要点

①替考拉宁的配制要求较高，药物在安瓿中需充分溶解，配制时如出现泡沫，应静置除泡。药品说明书提示，配制不当会使给药剂量降低50%。因此药物配制细节也需注意。②替考拉宁的蛋白结合率高达95%，不被血透清除，对于白蛋白水平正常且接受CRRT的患者，CRRT清除有限，可按照肌酐清除率调整给药剂量。③结合临床使用经验及药代动力学特点，替考拉宁起效较慢，治疗腹腔、骨关节、颌面部的G+菌感染效果较好。

3 利奈唑胺

利奈唑胺属合成的恶唑烷酮类，有很强的抗G+菌活性，包括耐万古霉素肠球菌（VRE）和MRSA，主要用于治疗肺部感染、皮肤软组织感染。

3.1 药物特点

利奈唑胺的作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。剂型有注射液与片剂，口服的生物利用度接近100%。利奈唑胺的优点是分子量小、组织浓度高，可作为MRSA感染患者万古霉素的替代治疗。

3.2 研究进展

①安全性问题：2007年美国FDA发布关于利奈唑胺的安全性警告：在同时感染G+菌与G-菌的患者，使用利奈唑胺比万古霉素死亡率更高；利奈唑胺未被批准应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。有研究指出[8]，G-菌感染的比例在接受利奈唑胺或万古霉素治疗的患者中相当，重症监护室患者开始利奈唑胺治疗后，一个月内未见G-菌感染风险增加。②不良反应分析：长时间使用利奈唑胺可导致骨髓抑制，包括嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，故以利奈唑胺治疗的患者每周宜监测血液学指标。利奈唑胺诱导血小板减少症的发生受多个因素的影响：治疗持续时间≥14 d、肌酐消除率＜50 mL·min-1、慢性肝脏疾病、呼吸道感染等。与静脉给药结果相比，利奈唑胺口服给药可降低血小板减少症发生的风险[9]。即若能改静脉给药为口服，在降低血小板减少症发生率上可能更有临床意义。利奈唑胺在肾功能损害患者中引起血药浓度和药时曲线下面积（AUC）升高，可诱导严重的血小板减少症和贫血不良反应，血红蛋白水平较血小板计数与AUC0-24的相关性更高[10]。

3.3 应用要点

①利奈唑胺分子量小，给药后组织浓度高，但血液中的浓度低，治疗血流感染时的效果不甚理想。②利奈唑胺存在非肾脏清除途径，肾功能状况对其药动学影响不大，在肾功能不全患者中不必调整剂量，这被认为是相对于万古霉素的一个显著优势。③利奈唑胺片剂的生物利用度很高，在限制液体摄入量及降低血小板减少的发生率方面，片剂较注射剂更有优势。

4 达托霉素

达托霉素为一类新型的环脂肽类抗生素，对耐药的金葡菌及对万古霉素、利奈唑胺的耐药菌仍有效。主要用于治疗金葡菌导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染，不适用于治疗肺炎，因其可被肺表面活性物质灭活。

4.1 药物特点

达托霉素通过与G+菌细胞膜不可逆结合，引起细胞膜快速去极化，导致细菌非溶解性死亡。其突出的优点是起效快，在体内外对G+菌显示出快速、浓度依赖性的杀菌活性，将MRSA菌落计数从107降到103只需4 h，在24 h内即对静止生长期MRSA显示出快速强大的杀菌活性；对于粒细胞缺乏状态的宿主感染MRSA时，达托霉素仍然保持强的杀菌活性和速度，且杀菌效果优于万古霉素[11]。

4.2 研究进展

达托霉素6 mg·kg-1·d-1单药治疗金黄色葡萄球菌 [MRSA和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）]导致的血流感染（伴或不伴发感染性心内膜炎），疗效不亚于万古霉素+庆大霉素、半合成青霉素+庆大霉素的标准治疗，且肾功能损伤风险更少，具有显著意义[12]。MRSA菌血症的患者在使用万古霉素经验性治疗后，将万古霉素MIC值＞1 mg·L-1的患者转为达托霉素治疗后显示出更高的成功率，并缩短抗生素治疗时间[13]。达托霉素使用剂量＞6 mg· kg-1·d-1主要是因粪肠球菌或凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染，达托霉素治疗左侧感染性心内膜炎也得到了可喜的结果[14]。2011年美国感染性疾病学会（IDSA）在MRSA指南中，将达托霉素作为A-Ⅰ级别推荐治疗血流感染和感染性心内膜炎[15]，尤其是在威胁生命的MRSA脓毒症、糖肽类药物MIC＞1 mg·L-1以及肾功能受损的患者中，达托霉素可作为首选治疗方案[16]。

4.3 应用要点

①达托霉素半衰期约8 h，推荐一天一次给药，主要分布于血液和血流丰富的脏器，治疗血流感染效果佳。②使用时根据患者肾功能调整剂量，不影响由P450酶系统进行的药物代谢，药物相互作用少。③最主要的不良反应为血磷酸肌酸激酶升高，或伴随肌肉疼痛、无力症状，使用期间应予以监测，肾功能不全的患者尤其需要注意。对于正接受达托霉素治疗的患者，应考虑暂时停止使用与横纹肌溶解症相关的药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂、丙泊酚等。

5 替加环素

替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，是四环素类衍生物，通过抑制细菌蛋白质合成发挥广谱抗菌活性，对绝大多数G-菌、G+菌、厌氧菌及非典型病原体具有抗菌活性，但对铜绿假单胞菌与奇异变形杆菌无活性[17]。

5.1 药物特点

替加环素对MRSA具有抗菌活性，但因其较大的分布容积和较低的血药浓度，治疗MRSA血流感染时效果不佳。它不能穿过血脑屏障，但在胆囊、肺、结肠中药物浓度较高。替加环素的主要消除途径为原型及代谢产物经胆道排泄，因此，在肾功能损伤或接受血液透析患者中无需调整用药剂量。

5.2 研究进展

现临床使用替加环素治疗特殊多重耐药（MDR）菌感染，如泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）所致的呼吸机相关性肺炎（VAP）。在治疗XDRAB感染时，推荐较大剂量并联合用药[18]。一方面由于替加环素耐药已见于普罗维登斯菌属、摩根菌属、鲍曼不动杆菌，耐药性与外排泵系统的过度表达有关[17]；另一方面，2000 HAP STUDY的结论为高剂量替加环素治疗医院获得性肺炎（HAP）的疗效优于高剂量亚胺培南西司他丁钠，尤以VAP以及高危患者效果显著，且安全性良好。

5.3 应用要点

①基于替加环素的抗菌活性及组织分布特点，目前该药已批准的适应症有复杂腹腔感染、复杂皮肤软组织感染、社区获得性肺炎（CAP），也用作特殊MDR菌感染的治疗，该药一般不用作MRSA所致的血流感染。②结合2000 HAP STUDY，替加环素在治疗重症感染时可按说明书推荐剂量加倍；因其脂溶性特点，替加环素组织分布广泛，低蛋白血症时药物清除加快，负荷剂量与维持剂量也宜相应增加。

6 小 结

万古霉素等5种抗菌药物对MRSA保持较高活性，但它们在适应证、药代动力学、注意事项、不良反应等方面各具特点（见表1），临床用药应综合评析、个体化选用对每位患者最为合适的抗MRSA药物，保证抗感染治疗的效果并延缓细菌进一步耐药。

表1 治疗MRSA感染的抗菌药物的特点

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Evaluation of Available Anti-infective Drug Therapy for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Infection

XUE Xiao-yan,ZHOU Shu-jun,WANG Da-ming
1Pharmacy Department;2Critical Care Medicine Department,the First People’s Hospital of Changzhou, Changzhou 213003

Five kinds of medicines for treating methicillin resistantStaphylococcus aureus(MRSA)in-fection have their own features.Herein the individual medication choosing and the dosage regimen making according to their medicinal characteristics,safety and effectiveness are reviewed.

Methicillin resistantStaphylococcus aureus;Vancomycin;Teicoplanin;Linezolid;Dapto-mycin;Tigecycline

R915

A

1673-7806（2015）05-497-04

薛晓燕，女，主管药师 E-mail:xuexiaoyan198604@163.com

*通讯作者王大明，男，主任医师 E-mail:wangdamingicu@163.com

2015-03-11

2015-04-02