3 种方法治疗围绝经期DUB 的疗效与安全性评价

陈 甦，金 松，郑小妹

功能失调性子宫出血（DUB）简称功血，是一种常见的妇科疾病， 临床表现为子宫不规则出血、经期延长等，久治不愈可引起贫血、妇科炎症等[1-2]。 该病以围绝经期发病最为常见， 约占50%[3]。 药物治疗、宫内节育器植入是DUB 的主要治疗手段，其中围绝经期DUB 的治疗，以性激素止血和调整月经周期最为常用[4]。 近年来，米非司酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）治疗围绝经期DUB 均取得了较好的疗效， 但二者的疗效和安全性比较研究较少。 本研究比较了LNG-IUS 和两种不同给药方式的米非司酮在治疗围绝经期DUB 时的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择我院2013 年6 月～2014 年9月收治的141 例围绝经期DUB 患者为研究对象。均经B 超、诊断性刮宫和病理检查确诊，符合中华医学会妇产科学分会内分泌学组制定的DUB 诊断标准[5]，并排除：严重心肝肾功能不全者；恶性肿瘤患者；合并宫颈炎、宫颈非典型性增生等其他疾病者；生殖系统器质性病变或其他原因引起的子宫异常出血者；对LNG-IUS 或米非司酮过敏患者；治疗中LNG-IUS 脱落者；随访中止者等。所有患者均签署知情同意书，研究方案获得医院伦理委员会批准。 按照研究对象的入院时间顺序编号，采用随机数字表法将患者分为LNG-IUS 组、米非司酮间断组、米非司酮连续组，3 组在年龄、病程、病因等一般资料方面比较差异无统计学意义（P ＞0.05，表1）。

1.2 治疗方法 所有患者均行诊断性刮宫术，术后第5 d，LNG-IUS 组由专人严格按照说明书于患者宫内放置LNG-IUS（含LNG 52 mg，芬兰先灵葆雅制药公司，国药准字J20090144），确保位置准确无误；米非司酮连续组口服米非司酮（北京紫竹药业有限公司生产，国药准字H20010633），10 mg/晚，连续服用6 个月；米非司酮间断组口服米非司酮，10 mg/晚，连续服用5 d， 其后5 个月均从当月月经来潮第1 d起，继续服用米非司酮5 d。

1.3 检测指标 分别在治疗前和治疗3、6 个月时，测定患者月经量、子宫内膜厚度和血红蛋白浓度。 其中月经量采用称重法计算；子宫内膜厚度采用阴道彩超检查， 在纵切面测定， 使用仪器为Toshiba Aplio 全数字化彩色多普勒超声诊断仪 （日本东芝医疗系统有限公司）； 血红蛋白浓度使用迈瑞BC-5500 全自动血细胞分析仪（迈瑞医疗国际有限公司）测定。

1.4 疗效评价[6-7]治疗后，患者进入绝经期，或月经稀发，或仅有少量周期性子宫出血，或月经量明显减少且经期明显缩短，为有效；治疗后阴道出血量、出血时间无明显减少，或月经量增多，或月经仍不规律，为无效。

表1 3组一般资料比较(n=47）

1.5 安全性 观察记录患者治疗期间出现的不良反应情况。

1.6 统计学方法 所有数据采用SPSS 14.0 软件进行处理。定量资料以±s 表示，基线资料的组间比较采用完全随机设计定量资料的方差分析，治疗前后资料的比较采用重复测量设计定量资料的方差分析。 计数资料组间比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组治疗6 个月后临床疗效比较 LNG-IUS组有效45 例（95.74%），无效2 例（4.26%）；米非司酮 间 断 组 有 效32 例 （68.09% ）， 无 效15 例（31.91%）；米非司酮连续组有效34 例（72.34%），无效13 例（27.66%）。 LNG-IUS 组有效率显著高于其他两组（P ＜0.05），而后两组有效率之间无统计学差异（P ＞0.05）。

2.2 3 组治疗前后月经量、子宫内膜厚度和血红蛋白浓度比较 治疗前，3 组在月经量、 子宫内膜厚度和血红蛋白浓度上的差异均无统计学意义 （P ＞0.05）。 治疗3、6 个月时，3 组月经量和子宫内膜厚度均比治疗前显著减小（P ＜0.05），血红蛋白浓度则比治疗前显著提高（P ＜0.05），且LNG-IUS 组的改善幅度大于其他两组（P ＜0.05），但米非司酮间断组与连续组间无统计学差异（P ＞0.05）。 见表2。

2.3 3 组安全性比较 3 组均不良反应轻微，未影响继续治疗。 LNG-IUS 组发生不良反应4 例（8.51%），其中恶心/呕吐2 例，头疼1 例，乳房触痛1 例；米非司酮间断组11 例（23.40%），其中恶心/呕吐4 例，头疼3 例，眩晕2 例，乳房触痛1 例，下腹痛1 例；米非司酮连续组13 例（29.79%），其中恶心/呕吐3 例，头疼2 例，眩晕3 例，乳房触痛1 例，下腹痛2 例，乏力2 例。LNG-IUS 组不良反应率明显低于另两组（P ＜0.05），但米非司酮连续组和间断组间不良反应率无统计学差异（P ＞0.05）。

3 讨论

围绝经期DUB 多属无排卵型DUB， 其发病机制在于：围绝经期妇女卵巢功能衰退，卵泡接近衰竭，且余下的少量卵泡对垂体促性腺激素的反应性也大幅下降，调节生殖的下丘脑- 垂体- 卵巢轴的神经内分泌机制失调，雌激素水平急剧下降、雌孕激素比例失调，患者体内促性腺激素高涨，但却无法形成排卵前高峰，子宫内膜在长期低雌激素水平和孕酮拮抗作用减弱的影响下，发生腺体及血管的持续增生和无周期性脱落，而出现无排卵型出血[8]。

药物治疗是围绝经期DUB 的首选治疗方法[9]。研究[10]表明，米非司酮和LNG-IUS 治疗围绝经期DUB 疗效显著。 米非司酮是强抗孕激素，能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，可抑制子宫内膜细胞的分裂增生及子宫内膜血管生成，而使子宫内膜变薄、萎缩[11-12]。但有循证医学研究[13]表明，使用米非司酮治疗围绝经期DUB，虽可调经、止血、缩短出血时间， 但必须长期用药， 且不良反应发生率较高。LNG-IUS 是一种高效的局部避孕药具， 可每日在子宫腔内释放左炔诺孕酮20 μg， 持续5 年以上。LNG-IUS 直接作用于子宫内膜， 发挥局部孕激素作用，可增强子宫内膜的转化作用，减少月经量，同时持续、稳定地干扰内膜雌激素受体的合成，降低子宫内膜对雌激素的敏感性， 拮抗子宫内膜增生，引起子宫内膜的萎缩和退化，使子宫内膜变薄，血管生成减少[14-15]。

表2 3组治疗前后月经量、子宫内膜厚度和血红蛋白浓度的比较(n=47)

本研究结果显示，LNG-IUS 组治疗有效率和安全性均显著高于另两组（P ＜0.05），且在月经量、子宫内膜厚度、 血红蛋白浓度等方面的改善程度也显著优于另两组（P ＜0.05），说明LNG-IUS 疗效确切，安全性好，可显著控制出血、减少经量、预防子宫内膜增生，与沈碧秀[9]的报道一致。 但本研究米非司酮连续组的有效率（72.34%）略低于后者（81.9%），可能与本研究米非司酮用药量（10 mg/晚vs 12.5 mg/晚）低于后者有关。

综上所述，与米非司酮相比，LNG-IUS 治疗围绝经期DUB 有效率更高，安全性更好，并可更显著地改善患者的月经量、 子宫内膜厚度和血红蛋白浓度。 而且，LNG-IUS 还具有使用简单方便，患者依从性好等优点，值得在临床推广应用。 当然，受研究规模和时间限制，本研究样本量还不够大，治疗完成后也未随访跟踪DUB 复发情况，这些有待于后续作进一步的深入研究。

[1] 杜宝英, 王晓. LNG-IUS 在围绝经期功能失调性子宫出血中的临床应用和观察[J]. 实用预防医学, 2015, 22(3)： 324-326.

[2] Muneyyirci-Delale O, Gupta A, Abraham C, et al. Management of dysfunctional uterine bleeding based on endometrial thickness[J].International Journal of Women's Health, 2010, 2： 297-302.

[3] Penninx JP, Mol BW, Engels R, et al. Bipolar radiofrequency endometrial ablation compared with hydrothermablation for dysfunctional uterine bleeding： a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol, 2010, 116(4)：819-826.

[4] 李华淑, 王清津, 潘许花, 等. 曼月乐和米非司酮治疗围绝经期功血的疗效比较[J]. 中华全科医学, 2013, 11(8)：1211-1212.

[5] 中华医学会妇产科学分会内分泌学组, 中华医学会妇产科学分会绝经学组. 功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南(草案)[J]. 中华妇产科杂志, 2009,44(3)：234-236.

[6] 王敏华, 陈丽萍, 谢榕. 米非司酮与左炔诺孕酮对功能失调性子宫出血患者的疗效与安全性评价[J]. 中国临床药理学杂志,2015, 31(6)： 453-455.

[7] 詹海珠. 米非司酮与曼月乐用于围绝经期功能失调性子宫出血治疗的疗效对比[J]. 中国妇幼保健, 2014, 29 (17)： 2800-2802.

[8] 刘爱华, 李春晓. 3 种方法治疗围绝经期功能失调性子宫出血的临床分析[J]. 现代中西医结合杂志, 2011, 20 (20)： 2535-2536.

[9] 沈碧秀. 左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗围绝经期功能失调性子宫出血的疗效分析[J]. 白求恩军医学院学报,2012,10(6)：489-491.

[10] Varma R, Soneja H, Bhatia K, et al. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia-a long-term follow-up study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008,139(2)：169-175.

[11] Narvekar N, Cameron S, Critchley HO, et al. Low-dose mifepristone inhibits endometrial proliferation and up-regulates androgen receptor[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(5)：2491-2497.

[12] Mirkin S, Archer DF. Effects of mifepristone on vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1 mRNA in Ishikawa cells： implication for the endometrial effects of mifepristone[J]. Contraception, 2004, 70(4)：327-333.

[13] 顾静, 杨克虎, 张莉, 等. 米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血疗效与安全性的系统评价[J]. 中国循证医学杂志,2012,12(4) ：451-459.

[14] Naqaish T, Rizvi F, Khan A, et al. Patient satisfaction for levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of dysfunctional uterine bleeding [J]. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2012, 24(1)：23-26.

[15] Gemzell-Danielsson K, Inki P, Boubli L, et al. Bleeding pattern and safety of consecutive use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS)-a multicentre prospective study[J].Hum Reprod, 2010, 25(2)：354-359.