瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对经皮冠状动脉介入治疗患者术后血浆白介素-18浓度的影响

汪蓓蕾,华锦胜,胡章乐，陈鸿武，马礼坤

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院心内科，合肥 230001)

·论著·

瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对经皮冠状动脉介入治疗患者术后血浆白介素-18浓度的影响

汪蓓蕾,华锦胜,胡章乐，陈鸿武，马礼坤

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院心内科，合肥 230001)

[摘要]目的研究他汀类药物对行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者血浆白介素18(IL-18)的影响，比较两种不同他汀上述效应的差异。方法选取116例不稳定型心绞痛患者，采用简单随机抽样法分为瑞舒伐他汀(10 mg/d)组和阿托伐他汀治疗(20 mg/d)组并于入院后48~72 h接受PCI处理。分别测定两组PCI前后不同时间静脉中IL-18水平并进行比较分析。结果PCI术后24 h，两组IL-18浓度均明显升高；PCI术后72 h，两组IL-18浓度均又明显降低；PCI术后24 h及术后72 h，瑞舒伐他汀组IL-18浓度均显著低于阿托伐他汀组。结论他汀类药物能显著降低PCI术后循环中的IL-18浓度；与阿托伐他汀20 mg/d相比，瑞舒伐他汀10 mg/d的效应更强而可能具有更好的保护作用。

[关键词]心绞痛,不稳定型;心肌血管重建术; 白细胞介素18;羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂

炎症在急性冠状动脉综合征的发生、发展的过程中起着重要作用[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是干预急性冠状动脉综合征的重要手段，然而也被证实可通过炎症机制导致心肌损伤[2]。与冠状动脉粥样硬化性心脏病及PCI相关的炎性因子较多[3]，其中，白介素-18(IL-18)近期受到较多关注。

他汀类药物可通过抗炎等机制有效治疗急性冠状动脉综合征[4]并减轻PCI所致的心肌损伤[5]。然而，目前针对他汀类药物对PCI治疗患者IL-18水平的影响相关研究甚少。本研究试图探讨上述问题并比较两种不同他汀的效应差异。

1对象与方法

1.1研究对象从2012年7月至2014年12月就诊于安徽省立医院心内科的不稳定性心绞痛患者中入选病例。入选标准：①依据《2012年ACCF/AHA不稳定型心绞痛与非ST段抬高心肌梗死指南》[6]诊断为不稳定型心绞痛；②本次发病距入院时间均在72 h内；③既往无他汀类药物使用史。首次排除标准为：①年龄大于80岁；②合并中重度肝功能或肾功能异常；③合并感染或其他炎症性疾病；④合并恶性肿瘤。符合标准的患者术前接受常规的药物治疗[三联抗栓(阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、低分子肝素8000 U/ d)、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂(ACEI/ARB)),并被根据简单随机抽样法分配至瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组：瑞舒伐他汀组,男35例，女22例，平均年龄(66.2±5.2)岁，患者每晚20：00服用瑞舒伐他汀10 mg；阿托伐他汀组，男35例，女24例，平均年龄(67.9±4.2)岁，患者每晚20：00服用阿托伐他汀20 mg。两组患者在瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组患者在吸烟、高血压、糖尿病等动脉粥样硬化高危因素和药物治疗等方面均差异无统计学意义，具有可比性。试验通过了安徽省立医院伦理委员会的审批。入选者均签署知情同意书以接受冠脉造影及PCI并参与试验。经皮冠状动脉介入治疗于患者入院后48~72 h内进行。PCI术前阿司匹林、氯吡格雷累计量均达到300 mg。PCI术后血流低于TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)3级或72 h内再次出现缺血症状的病例则再次排除。

1.2标本采集与处理两组患者均于入院时、PCI术前(冠脉造影后)、PCI术后24 h以及PCI术后72 h采集静脉血液样本。样本采集及处理要求：取受检者静脉血5 mL，4000 r/min离心10 min，分离出血清后置-80 ℃ 冰箱中保存。待样本集中后检测IL-18浓度。IL-18浓度使用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测。使用北京中杉金桥公司EIA-2014ELISA试剂盒检测IL-18，检测程序严格按照说明书操作。

2结果

纵向(组内)比较： PCI术前时，瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组循环中的IL-18浓度与入院时相比均已有明显下降；PCI术后24 h，两组IL-18水平比PCI术前又有明显上升；PCI术后72 h，两组IL-18浓度再次下降至低于或接近PCI术前水平。横向(组间)比较：入院时、PCI术前，瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组循环中IL-18水平方面差异无统计学意义；PCI术后24 h和72 h，瑞舒伐他汀组患者IL-18浓度均明显低于阿托伐他汀组(见表1)。

3讨论

PCI是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要手段。该方法依靠机械力能快速、充分、有效的开通冠脉血管，从而获得冠脉管腔扩大、改善冠脉血流。然而，PCI过程中粥样斑块受到机械挤压、血管内皮损伤、纤维帽破裂，在短时间内加重了冠脉炎性反应。研究显示PCI过程中通过诱发炎性反应导致心肌损伤[2]。临床试验证实，PCI术可导致循环内炎性因子TNF-α,IL-6及CRP生成增多[7]。

IL-18可通过多种机制抑制血管管壁的炎症及急性冠状动脉综合征的出现[8-9]。临床研究也证实，IL-18与急性冠状动脉综合征的发生[10]及其预后[11]均密切相关。有学者还认为IL-18将来可能是干预急性心肌梗死的作用靶点[12]。本研究显示PCI术后24 h，两组的IL-18浓度均明显增高，提示PCI有可能通过IL-18机制导致心肌损伤和不良预后。

他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，主要通过降低血脂而发挥临床效益[13]。然而进一步研究发现，该药物还具有抗炎效应：Ostadal等研究发现，急性冠脉综合征患者服用他汀药物24 h后，炎性因子C反应蛋白、白细胞介素-6即可降低。MIRACL研究显示，80 mg的阿托伐他汀能显著降低急性冠状综合征患者血浆中的C反应蛋白、血清淀粉样蛋白水平。ARMYDA-CAMS试验发现，术前短期的他汀治疗患者PCI术后与炎症相关的血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和血浆E选择素都显著低于对照组；ARMYDA-ACS研究显示，PCI术前负荷量他汀使患者的术后C反应蛋白水平显著降低且患者PCI术后30 d内的主要心脏不良事件风险显著降低。他汀类药物所具有的抗炎效应在冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI围手术期的应用中具有极为重要的意义[14]。

表1　两组在不同时间点的IL-18浓度

注:PCI术前与入院时比较，aP<0.05；PCI术后24 h与PCI术前比较，bP<0.05；与瑞舒伐他汀组比较，cP<0.05;PCI术后72 h与PCI术后24 h比较，dP<0.05

本研究发现，入院及PCI术前，瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组循环中IL-18水平差异无统计学意义；术后24 h及72 h，瑞舒伐他汀组的IL-18水平明显低于阿托伐他汀组。据此认为，瑞舒伐他汀10 mg/d对PCI术后循环中IL-18的抑制效应强于阿托伐他汀20 mg/d。结合IL-18特性、PCI治疗与IL-18的关系，有理由认为，他汀类药物所具有抗炎、减轻PCI所致心肌损伤及改善预后的效应也可能部分是通过抑制PCI术后循环中IL-18的效应来实现；瑞舒伐他汀10 mg/d与阿托伐他汀20 mg/d相比可能具有更好的心肌保护效应。

本试验存在以下局限性：(1)因伦理学限制而未能设置非他汀类药物组，故无法直接观察他汀类药物对PCI术后IL-18水平的影响；(2)由于观察随访的时间较短,未能继续研究瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗较长时间后的临床事件方面的差异及其与IL-18的相关性。另外，还存在样本量较小等不足之处，故而本试验的结论及其临床价值有待进一步研究分析。

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Comparison of effect of rosuvastatin versus atorvastatin treatment on systemic concentrations of IL-18 in patients treated by percutaneous coronary interventionWangBeilei,HuaJinsheng,HuZhangle,ChenHongwu,MaLikun(DepartmentofCardiology,AnhuiProvincialHospita,Hefei230001,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore effects of statin treatment on plasma interleukin 18(IL-18)level in patients treated by percutaneous coronary intervention(PCI) and compare the difference between rosuvastatin and atorvastatin.MethodsA total of 116 patients with unstable angina pectoris were enrolled and randomized to rosuvastatin 10mg/d or atorvastatin 20 mg/day once daily for 7 days.All patients underwent PCI at the timing of 48-72 hours after their admission.Plasma samples were collected on admission,before and 24 hours,72 hours after PCI in all the patients respectively to measure IL-18 levels.ResultsBefore PCI,plasma IL-18 levels fell significantly from the admission in both groups.After PCI，IL-18 concentrations markedly increased at 24 hours and then significantly dropped at 72 hours in both groups.There was no difference in clinical characteristics,admission IL-18 levels and IL-18 levels before PCI between the two groups.However,the plasm IL-18 levels in the rosuvastatin group was lower than that in the atorvastatin group at 24 hours and 72 hours after PCI.ConclusionRosuvastatin (10 mg/d) shows stronger effect on IL-18 inhibition than atorvastatin (20 mg/d) in patients who underwent PCI.

[Key words]Angina,unstable;Myocardial revascularization ; Interleukin-18; Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase Inhibitors

(收稿日期：2015-09-10)

作者简介：汪蓓蕾，主治医师，Email:13956056592@163.com

中图分类号:R541.42

文献标识码:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.017