左乙拉西坦单药治疗癫痫患儿临床效果及其对骨代谢的影响

张守利，莫亚玲，赵德运，东 蕾

（河北省儿童医院药剂科，河北 石家庄050031）

癫痫属于儿科神经系统临床常见病症，其病理生理为大脑内部神经元群间歇性失调、紊乱，异常放电引发惊厥，临床症状主要表现抽搐、意识混乱等［1-3］。癫痫发作时间持续在十几秒至几分钟时间不等。长时间、频繁发作可严重影响机体脏器功能，其中以神经系统发育障碍最为严重。药物治疗是目前癫痫主要控制手段，但由于癫痫患儿脏器功能的易损性高，药物代谢解毒能力较低，药物治疗周期长等原因导致患儿临床药物治疗选择受到较大局限性，故探索高效、低毒性药物反应治疗方案尤其重要。左乙拉西坦是由美国食品和药物管理局（food and dnlg administration，FDA）1998年批准上市的新型抗癫痫药物，其治疗效果已得到证实。丙戊酸钠是传统抗癫痫治疗一线药物，临床应用较广。由于抗癫痫药物控制的长期性，其对于快速发育成长期患儿的影响尚待进一步研究。既往对于左乙拉西坦临床研究主要集中在添加药物临床疗效的评估上，对于其单药应用以及对于骨代谢影响尚缺乏分析［4］。本研究以临床广泛应用的基础性药物丙戊酸钠作为对照，观察左乙拉西坦单药治疗癫痫患儿的临床效果以及其对骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年3月—2014年12月我院收治的癫痫患儿120例，均符合1989年国际抗癫痫联盟制定的诊断标准，且均经过临床症状诊断以及脑电图检查证实。排除标准：①患儿既往服用其他抗癫痫药物者；②伴有明显肝肾功能不全者；③既往存在精神病史者；④近3个月内有激素服用史以及服用影响骨代谢药物治疗者；⑤治疗依从性差，不能按时服药者以及对于丙戊酸钠、左乙拉西坦药物过敏者。入组患儿均在其监护人知情同意下开展治疗。本研究经医院医学与科研伦理委员会批准，并与患儿家属签署知情同意书。依据入院先后随机分为研究组与对照组各60例。研究组男性31例，女性29例，年龄4～15岁，平均（8.32±2.80）岁，病程（2.21±1.04）年，癫痫类型包括强直性8例，部分性继发全面性34例，全面-强直阵挛性9例，局限运动性5例，其他4例；对照组男性30例，女性30例，年龄4～15岁，平均（8.17±2.69）岁，病程（2.31±1.09）年，癫痫类型包括强直性7例，部分性继发全面性35例，全面-强直阵挛性6例，局限运动性7例，其他5例。2组临床基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 研究组给予单药左乙拉西坦（比利时UCB公司生产，国药准字：H20091018）治疗，初始计量5mg·kg-1·d-1，分2次服用，于4周内增加至维持计量30～40mg·kg-1·d-1，当患儿病情控制，持续治疗并观察6个月。对照组给予丙戊酸钠（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字：H20010595）治疗，初始计量15mg·kg-1·d-1，最大维持剂量600mg／d，观察治疗时间为6个月。

1.3 研究方法 治疗前后晨空腹采集肘静脉血5 mL，3 000r／min离心，静置15min后取分离血清，日本奥林巴斯RX6400型全自动生化分析仪检测骨代谢指标：血钙、血磷、血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），采用酶联免疫化学发光法检测血清甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平。

1.4 观察指标 观察2组治疗后癫痫发作减少次数评估临床疗效以及用药后不良反应，比较2组治疗前、后骨代谢指标变化。临床疗效判断以治疗前3个月内癫痫发作次数为发病频率基线，比较治疗后6个月内发病频率。发病频率减少率＝1-（治疗后发病频率／治疗前发病频率×100%）。完全控制：发作频率减少90%～100%；显效：发作频率减少75%～89%；有效：发作频率减少50%～74%；无效：发作频率减少＜50%。以天冬氨酸转氨酶＞38U／L为异常，以血白细胞总数＜4.0×109／L为异常。认知功能采用蒙特利尔认知量表评价，总分30分，分数越高，代表认知能力越好。

1.5 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 2组治疗后临床疗效差异无统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组临床疗效比较（n＝60，例数，%）

2.2 2组治疗前后骨代谢指标比较 研究组治疗前后血钙离子、血磷离子、碱性磷酸酶和甲状旁腺素差异无统计学意义（P＞0.05），而对照组治疗前后血钙离子、血磷离子、碱性磷酸酶和甲状旁腺素差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后研究组与对照组上述指标差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后骨代谢指标比较（n＝60±s）

表2 2组治疗前后骨代谢指标比较（n＝60±s）

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2.3 2组不良反应和认知功能比较 研究组治疗后头晕、胃肠不适、肝酶升高及白细胞总数减少发生率均低于对照组，认知功能评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2组不良反应及认知功能比较（n＝60）

3 讨 论

学龄期是儿童机体生长发育最活跃时期，也是小儿癫痫发作最常见的年龄时间段。癫痫发作是小儿神经系统疾病最常见的病症。尽管目前对于癫痫的发病机制尚不完全清楚，但适量、长程药物控制其症状性发作是目前治疗小儿癫痫的主要原则，其治疗癫痫的理念已经从单纯有效控制症状发作逐步过渡到最小药物不良反应、长期和有效控制。传统的抗癫痫药物对于患儿癫痫症状控制效果较好，但其临床药物不良反应发生率较高［5］，这极大地限制了临床患儿的药物应用。既往对于抗癫痫药物不良反应的研究主要集中在药物性肝损伤、血液系统损伤及胃肠道反应方面，对于骨代谢的影响尚缺乏研究［6-7］。骨骼系统是患儿代谢最活跃组织之一，骨组织代谢包括骨组织形成及吸收，而此过程需要依赖成骨细胞、破骨细胞的平衡反应［8］，其中血清中钙、磷离子水平以及碱性磷酸酶、甲状旁腺素代谢高低是反映骨代谢的主要指标。有研究报道抗癫痫药物会导致患儿骨代谢功能发生改变，进而增加骨折发生率［9］。

本研究结果显示，2组治疗后临床疗效差异无统计学意义（P＜0.05），但研究组用药后不良反应如头晕、胃肠不适、肝酶升高、血白细胞总数减少等发生率明显减少，认知功能改善提高，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组治疗前后骨代谢指标差异无统计学意义（P＞0.05），而对照组治疗前后骨代谢指标差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后研究组与对照组骨代谢指标差异有统计学意义（P＜0.05）。癫痫药物对于患儿认知功能以及骨代谢功能的影响是目前临床研究的重点。认知功能的损害具有隐匿性，预防患儿认知损伤以及行为问题的发生是癫痫药物治疗新的认识领域。癫痫发作本身可以导致机体肾上腺皮质激素水平异常，骨代谢失衡，促发骨质疏松发生。同时，长期服用传统抗癫痫药物也可引发不同程度骨代谢疾病，表现为血钙、磷代谢异常，甲状旁腺素以及血清碱性磷酸酶代谢失衡。本研究结果显示左乙拉西坦治疗癫痫患儿并不会给骨矿物质代谢造成不良影响，这与张兰等［9］临床相关研究成果类似，进一步验证左乙拉西坦在保证临床疗效相当情况下，其治疗安全性优于丙戊酸钠，临床应用更容易被癫痫患儿接受。左乙拉西坦治疗癫痫的机制尚不完全清楚［10］，推测原因很可能与左乙拉西坦药物代谢动力学特点相关，左乙拉西坦既不属于肝酶诱导剂，也不属于肝酶抑制剂，其生物利用率近乎100%，且不会受到饮食影响，可以迅速达到稳定血药浓度，与蛋白结合率较低，可以通过肾脏排出机体外，不需要进行肝脏代谢。有关左乙拉西坦的药物机制分析尚待进一步研究。癫痫的治疗是一个长期过程，药物治疗的有效性与安全性同等重要。本研究结果表明左乙拉西坦治疗小儿癫痫具有较好的生物等效性以及较高的安全性，但由于左乙拉西坦药物治疗成本高于丙戊酸钠，其临床治疗的成本效果分析尚有待进一步探讨［11］。

综上所述，癫痫患儿应用左乙拉西坦治疗临床效果良好，同时临床用药不良反应较轻，不会对患儿骨代谢造成不利影响，值得临床应用和推广。

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