与癌并发的胃肠道间质瘤临床病理学特征

孙希印，刘海燕，王春香，刘兆军(综述)，李新功(审校)

(山东省东营市人民医院病理科，山东 东营 257091)

与癌并发的胃肠道间质瘤临床病理学特征

孙希印※，刘海燕，王春香，刘兆军(综述)，李新功(审校)

(山东省东营市人民医院病理科，山东 东营 257091)

摘要：胃肠道间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤，可以发生在胃、小肠、食管、结直肠以及肠系膜、肝等胃肠道外组织。GIST与Kit基因及血小板衍生生长因子受体基因的突变有关，临床实践证实，甲磺酸伊马替尼对其有治疗效果。GIST多与其他肿瘤并发，大部分是在胆囊切除手术及胃癌、食管癌、肠癌等的根治手术中被发现。该文将与癌并发的GIST的临床病理学特征及研究现状予以综述。

关键词：胃肠道间质瘤；消化道癌；病理学特征

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一类独立起源于胃肠道原始间质干细胞，并呈非定向分化的间叶组织肿瘤，其占消化道恶性肿瘤的2.2%，好发于中老年人，较少发生于儿童和青年，发病无性别优势[1]。胃肠道发生者可有消化道出血、腹痛、上腹不适、腹胀、腹部包块等非特异性症状。GIST可与其他肿瘤并发，尽管文献报道不多，但在实际工作中并不罕见。由于对GIST的研究不多，因而其诊断和治疗均无规范意见。现将消化道癌并发GIST的临床病理特点予以综述,并探讨其处理原则。

1GIST的临床病理特点

GIST多数发生于胃(60%～70%)，部分发生于小肠(20%～25%)，少数发生于结直肠(5%)、食管(2%)，其他部分不足5%[2]。除胃肠道外，也可发生于腹腔、盆腔及腹膜后，称为胃肠道外间质瘤。少数GIST患者有家族史。

过去受病理技术手段的限制，GIST易被误诊为平滑肌或神经源肿瘤。GIST的起始细胞或分化方向一直得不到合理解释，自发现GIST存在c-kit基因突变后，为其起源的探索提供了新思路。肠道Cajal间质细胞能调节肠道蠕动，因而又被称为胃肠道起搏细胞，其与肠道起搏点的激活都需要c-kit基因的参与。Cajal细胞的免疫表型和超微结构特点显示其仍有不同程度的向平滑肌和神经分化的潜力。近年来，随着免疫组织化学的开展发现，既往绝大多数平滑肌或神经源肿瘤可能来源于卡哈尔间质细胞[3]，这些肿瘤较少有结构蛋白的表达，肌动蛋白阴性或局灶阳性，电镜下很少见到肌丝，因而并不是真性平滑肌肿瘤。原癌基因c-kit 的功能突变普遍存在，可发生多个位点的突变，如发生在外显子11、9、13及17[4]。另外研究发现，不显示c-kit 基因突变的GIST存在血小板衍生生长因子受体的突变[5]。

GIST外观呈结节状，质地细腻，可有出血、坏死和囊性变，可有纤维性假包膜。2010年世界卫生组织消化系统肿瘤病理学和遗传学分类将GIST分为栅栏-空泡型、上皮样型、硬化型和黏液样型，以栅栏-空泡型最多见[6]。这些类型可以混合出现在同一个肿瘤中。上皮样GIST由圆形细胞组成，常伴有透明胞质，胞质透明为人工假象，仔细观察可见胞核周围有凝聚回缩的嗜酸性胞质，有时形成偏心胞质，似印戒细胞样，这是常规制片过程中被有机溶剂溶解所致，冰冻切片不存在这一现象。GIST易与平滑肌肿瘤、神经鞘瘤、硬纤维瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、炎性纤维息肉及未分化肉瘤相混淆。

GIST免疫组织化学显示，CD117呈阳性，胞膜、胞质弥漫强阳性，同时显示高尔基区点状着色，其他肿瘤则不表达CD117。GIST还表达DOG1，大部分病例也表达 CD34和CD99，部分病例表达MSA、Calponin、S100蛋白，CK8、CK18偶尔表达，不表达神经胶质原纤维酸性蛋白。

2GIST的生物学行为

对GIST生物学行为的认知有一个过程，最初认为，仅从组织学改变难以判断其良恶性，随着研究的深入，形成了关于GIST的共识，即主要根据肿瘤的大小和核分裂数量来估计转移的危险性[7]。近年来有文献提出了GIST的恶性指标，并作为判断肿瘤恶性性质的参考[8]。12项指标可将98.8%的恶性病例区分开来，肉眼播散:肿瘤转移，腹膜播散；镜下播散:淋巴结转移，血管浸润，脂肪浸润，神经浸润，黏膜浸润；组织学形态：核分裂，肿瘤性坏死，肌层浸润，围绕血管呈簇状，细胞明显异型。

2009年国际抗癌联盟和美国肿瘤研究联合委员会将GIST纳入肿瘤TNM分期系统[2]，也有研究者提出了基于肿瘤大小和核分裂数的标准，对GIST进行良恶性组织学评估[9](表1)，试图为肿瘤的治疗提供依据。

表1　关于GIST的风险程度分级

GIST：胃肠道间质瘤

3GIST与其他肿瘤并发

研究早期即发现，GIST患者偶尔可伴有Carney三联征(GIST、肺软骨瘤和肾上腺外副节瘤)[10]，另外小肠的GIST偶尔可伴有Ⅰ型神经纤维瘤病[11]。近年来关于GIST并发其他肿瘤的报道逐渐增加，但多为个案报道，尚缺少较多病例的分析。GIST常与消化道癌并发[12]。文献报道，与癌并发的GIST最常见于食管和胃(分别为1.13%和0.53%)，较少见于结直肠(0.03%)[13]。与GIST伴发的除胃肠道癌外，还有女性生殖系统肿瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌及肺癌等[14-16]。GIST除与癌伴发外，还与一些非上皮性肿瘤，如骨肉瘤、伯基特淋巴瘤、浆细胞瘤、神经母细胞瘤、慢性淋巴性白血病、脂肪瘤、生长抑素瘤、异位胰腺等并发。伴发肿瘤可以是同时发现，也可能是先后发现。GIST并发其他肿瘤的发生率为4.5%～33%[9]。

4GIST与胃肠道癌并发

4.1GIST与胃肠道癌并发的原因GIST与癌并发的原因尚不清楚。在消化道癌高发地区，GIST并不高发，因而难以说明两者有共同的病因[17]。尽管增殖的肿瘤上皮细胞和间质细胞可能是由相同的致癌因素刺激如幽门螺杆菌感染、突变以及暴露于电离辐射等所致，也可能是因为有共同的致癌物抗原，但这些都缺乏证据，要证明有共同的致癌物对肿瘤同步起作用，还需要进一步研究。另外，也许消化道癌可能就是GIST的一种诱发因素，不过现有资料显示两者并发可能仅是巧合[18]。

4.2与癌并发的GIST临床病理特征在孙希印等[18]的研究中，并发胃肠道癌者占16.8%(19/113)，低于实际发病率，其来源于手术患者，且大部分为偶然发现。Kawanowa等[19]称，35%的胃切除患者和10%的食管切除患者可以并发GIST，与癌并发的GIST往往以胃肠道癌的腹痛、上消化道出血、体质量减轻、贫血等症状为主，而GIST的症状不明显，且为非特异性，因而常常被忽略。与胃肠道癌并发的GIST大部分不能在术前确诊，术前患者多进行内镜及钡餐检查，明确胃肠道癌诊断后，其他小结节往往被看成消化道癌的转移而。忽略合并GIST的可能，对此临床医师应引起足够的重视，要考虑到体内肿瘤发生的多样性和GIST的特殊性。正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)在诊断GIST方面不如CT敏感，但在监视GIST的早期耐药方面却有着显著的优势，PET与CT互为补充，在GIST的诊断、分期、治疗等方面起很好的作用[20]。术中探查时，对于可疑病灶行快速冷冻病理检查，有利于确定手术范围。如果在切除消化道癌时忽略了并发的GIST，则易引起消化道梗阻或消化道出血，并进展为侵袭性病变，也有可能把GIST当成消化道癌的复发灶，造成治疗不当。对于直径>3 cm的GIST应该扩大切除，术后除行常规病理检查外，还应行免疫组织化学检查，以便进一步明确诊断[21]。如果并发的肿瘤体积比较大，具有较多恶性指征，能归入高危险度肿瘤，则应该按照恶性GIST的治疗规范进行治疗。

4.3与癌并发GIST的生物学行为与癌伴发的GIST大部分是低风险或极低风险，只有极少数是高风险，其症状晚于胃肠道癌。并发于消化道癌的GIST是否需要进行后续针对性治疗目前尚无规范性意见，孙希印等[18]研究19例与癌并发的GIST，无因GIST死亡的病例，这可能是与癌并发的GIST多为极低或低度恶性有关。

4.4与消化道肿瘤并发的GIST的临床处理关于与消化道肿瘤并发的GIST的报道近10年才开始出现，数量也较少，所以临床医师对其了解也较少，在消化道肿瘤的诊治过程中，需要考虑到这两种疾病并存的可能。文献报道的几乎均未考虑并发GIST的可能，少数GIST是在术中发现，多数是在癌手术后标本大体检查中发现。手术探查或手术后检查时，部分位于浆膜下的GIST易被误认为局部淋巴结或癌的转移灶，因此在消化道癌的手术中，发现分离的孤立性小结节不应简单判断为转移灶，而应及时送检以明确结节性质，避免漏诊和误诊[18]。

4.5与癌并发的GIST的预后针对一般GIST的良恶性诊断标准，在与癌并发的GIST中同样也适用。基于对GIST发生机制的认识，采用c-kit阻滞剂——甲磺酸伊马替尼进行靶向治疗具有一定疗效[22]。甲磺酸伊马替尼治疗耐药的时间为18～20个月[23]，为获得更好疗效，是否需要术前新辅助治疗以及术后辅助治疗仍需进一步探讨。不同GIST的侵袭性不同，但目前尚无统一的组织形态学预后标准。GIST的预后与肿瘤发生部位、大小、核分裂数、术中是否完整切除了肿瘤、肿瘤的组织学亚型、免疫组织化学类型、细胞核增殖指数、突变类型都有关系[8]，特别是肿瘤的生物学侵袭性、肿瘤的最大直径以及核分裂数，肿瘤发生部位已成为预测GIST预后的独立因素[8]。资料显示，与胃癌并发的GIST比其他部位的GIST预后要好[18]。对于与胃肠道癌并发的GIST，临床不应过度治疗，避免给患者带来沉重的负担。随着基因诊断以及分子生物学技术的发展，GIST的诊断和治疗有了巨大的进步，手术切除仍是GIST的首选治疗方法，伊马替尼靶向治疗能显著改善具有较高恶性危险度的肿瘤患者的预后，而新型口服抗肿瘤药物也改善了对伊马替尼耐药的GIST患者的预后。

5小结

GIST与消化道癌是两种不同的实体瘤，其并发的原因尚不清楚。有学者提出患者基因改变或相同癌基因对邻近胃组织的影响等假说[24]，并有实验证明同一器官能被诱导出不同类型的肿瘤，如N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍能诱导大鼠胃腺癌，该化合物在胃黏膜屏障被破坏后，又能诱发出平滑肌肉瘤[25]，但用这些假说来解释GIST与癌并发的机制仍缺乏说服力。

参考文献

[1]王坚,朱雄增.软组织肿瘤病理学[M].北京:人民卫生出版社,2008:263-276.

[2]Edge SB,Byrd DR,Compton CC,etal.AJCC cancer staging manual[M].7th ed.New York:Springer,2010:175-180.

[3]Adani GL,Marcello D,SannaA,etal.Gastrointestinal stromaltumors:evaluation of biological current opinions[J].Chir Ital,2002,54(2):127-131.

[4]郑松,贾静,潘月龙,等.甲磺酸伊马替尼继发性耐药的胃肠道间质瘤的分子和组织病理学[J].中华病理学杂志,2013,42(1):42-43.

[5]Wardelmann E,Losen I,Hans V,etal.Deletion of Trp-557 and Lys-558 in the juxtamembrane domain of the c-kit protooncogene is associated with metastatic behavior of gastrointestinal stromal tumors[J].Int J Cancer,2003,106(6):887-895.

[6]Bosman FT.World Health Organization classification of tumours of the digestive system[M].Lyon:International Agency for Research on Cancer,2010:1-155.

[7]中国胃肠道间质瘤病理专家组.中国胃肠道间质瘤病理共识意见[J].中华病理学杂志,2007,36(10):704-707.

[8]侯英勇,朱雄增,卢韶华,等.胃肠道间质瘤恶性指标的研究[J].中华病理学杂志,2010,39(5):325-331.

[9]Narasimhamurthy MS,Vallachira GP,Mahadev PS.Synchronous adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor in the stomach[J].Saudi J Gastroenterol,2010,16(3):218-220.

[10]Gaal J,Stratakis CA,Carney JA,etal.SDHB immunohistochemistry:a usuful tool in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal tumors[J].Mod Pathol,2011,24(1):147-151.

[11]时姗姗,饶秋,周晓军.野生型胃肠道间质瘤的研究进展[J].中华病理学杂志,2015,44(1):69-72.

[12]Seshadri RA,Singh SS,Ratnagiri R.Synchronous jejunal gastrointestinal stromal tumor and primary adenocarcinoma of the colon[J].Indian J Surg,2012,74(2):196-198.

[13]李桂梅,张佃乾,潘素梅,等.胃癌/食管癌合并胃肠道间质瘤4例报道[J].临床肿瘤杂志,2006,11(11):879-880.

[14]Favero G,Pfiffer T,Riedlinger WF,etal.Uncommon synchronous association between ovarian carcinoma and gastrointestinal stromal tumor:a case study and literature review[J].Tumori,2013,99(2):e70-72.

[15]Dasanu CA,Jethava A,Ali S,etal.Gastrointestinal stromal tumor of small intestine and synchronous bilateral papillary renal cell carcinoma[J].Conn Med,2013,77(7):405-407.

[16]Cai R,Ren G,Wang DB.Synchronous adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumors in the stomach[J].World J Gastroenterol,2013,19(20):3117-3123.

[17]卜君,伍伫,王晓杰,等.7例胃间质瘤并发食管癌临床分析[J].四川大学学报：医学版,2008,39(11):161-162.

[18]孙希印,吴起嵩,耿振宏,等.与癌并发的胃肠道间质瘤临床病理观察[J].中华病理学杂志,2013,42(11):739-743.

[19]Kawanowa K,Sakuma Y,Sakurai S,etal.High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach[J].Hum Pathol,2006,37(12):1527-1535.

[20]Alberini JL,Al Nakib M,Wartski M,etal.The role of PET scan in gastrointestinal stromal tumors[J].Gastroenterol Clin Biol,2007,31(6/7):585-593.

[21]姜晶,金美善,王银萍,等.老年胃肠道间质瘤并发胃癌/结直肠癌9例临床分析[J].中国老年学杂志,2009,29(11):2810-2811.

[22]Nemes C,Rogojan L,Surdea-Blaga T,etal.Gastrointestinal stromal tumor (GIST) associated with synchronous colon adenocarcinoma--a case report[J].J Gastrointestin Liver Dis,2012,21(1):101-103.

[23]Pusiol T,Zorzi MG,Morichetti G,etal.Synchronous nonfunctional duodenal carcinoid and high risk gastrointestinal stromal tumour (GIST) of the stomach[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2011,15(5):583-585.

[24]Rauf F,Ahmad Z,Muzzafar S,etal.Synchronous occurrence of gastrointestinal stromal tumor and gastric adenocarcinoma:a case report[J].J Pak Med Assoc,2006,56(4):184-186.

[25]Maiorana A,Fante R,Maria Cesinaro A,etal.Synchronous occurrence of epithelial and stromal tumours in the stomach:A report of 6 cases[J].Arch Pathol Lab Med,2000,124(5):682-686.

Clinical Pathological Features of Gastrointestinal Stromal Tumor with Synchronous CarcinomaSUNXi-yin,LIUHai-yan,WANGChun-xiang,LIUZhao-jun,LIXin-gong.(DepartmentofPathology,DongyingPeople′sHospitalinShandongProvince,Dongying257091,China)

Abstract:Gastrointestinal stromal tumor(GIST) is the most common digestive tract lobus intermedius tumor,which may occur in the stomach,small intestine,esophagus,colorectal and gastrointestinal tract organs as mesentery and liver.GIST is associated with Kit gene and PDGFRA gene.Clinical practice showed that,imatinib mesylate had effect on GIST.GIST is often complicating with other tumors,mianly found in gallbladder removal operation and radical operations for gastric cancer,esophageal cancer,colorectal cancer.Here is to make a review of the clinical pathological characteristics and research status of GIST.

Key words:Gastrointestinal stromal tumor; Digestive tract carcinoma; Pathological features

收稿日期：2014-05-13修回日期：2015-03-15编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.025

中图分类号：R735.2文献标示码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3140-03