天然药物用于牙周病治疗的研究进展

边可胤(综述)，王　丽(审校)

(天津市口腔医院儿科，天津 300041)

天然药物用于牙周病治疗的研究进展

边可胤※(综述)，王丽(审校)

(天津市口腔医院儿科，天津 300041)

摘要：牙周病是口腔疾病中的常见病、多发病，临床常用的治疗方法是机械洁治和刮治，虽能清除牙周袋内的大部分细菌，但对于清除牙周组织内部的致病菌及其毒性产物则有局限性，因此辅助药物治疗是必需的。治疗牙周病的药物主要是抗生素，但会破坏口腔中的菌群平衡。天然药物不仅能抑制牙周病致病菌的生长，维持口腔菌群平衡，而且无耐药性，较小或无不良反应，廉价易得，已成为国内外近年来研究的热点。

关键词：牙周病；天然药物；抑菌治疗

牙周病是一组由能够引发自身牙周组织产生免疫炎症反应的特定革兰阴性厌氧菌引起的感染性疾病。牙周病是失牙的主要原因，还可能成为感染病灶，引起或加剧某些全身性疾病(如动脉硬化、心肌梗死、早产及低体质量新生儿、糖尿病及呼吸道感染等)[1]。牙周病是世界范围的常见病、多发病，患病率可高达90%[2]。目前用于牙周病治疗的药物主要是抗生素，长期应用此类药物易产生耐药性，破坏口腔的菌群平衡，使牙齿着色等[3]。天然药物可抑制牙周病致病菌的生长，调节龈下菌斑的生态平衡、降低细菌致病性，在治疗牙周病方面卓有成效，现就天然药物用于牙周病治疗的研究进展进行综述。

1牙周病主要致病菌

从牙周袋中可分离出的细菌有600多种，包括需氧菌、兼性厌氧菌和专性厌氧菌，还有真菌、酵母菌、支原体和病毒[4]。正常情况下，这些细菌与宿主之间保持着一定的动态平衡，当微生物与宿主之间的平衡被打破就会引起牙周病。牙周病相关的主要致病菌有伴放线共聚菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、中间普氏菌等。伴放线共聚菌是侵袭性牙周炎的主要致病菌，文献报道在局限性侵袭性牙周炎患者中伴放线共聚菌检出率高达96.5%；牙龈卟啉单胞菌是从慢性牙周炎患者牙周袋中最常分离出的细菌，不仅能抵抗宿主的先天性免疫系统，还能分泌大量毒性因子，是研究牙周微生物学者的重点研究对象；具核梭杆菌是口腔坏疽性病变的主要病原菌，其检出率随牙周组织破坏的加重而提高；中间普氏菌与中重度牙龈炎、急性坏死性溃疡性龈炎有关，为妊娠期龈炎的优势菌，对它的认识目前还在进一步研究中[5]。

2抗生素类药物用于牙周病的治疗

目前对于牙周病的治疗以全身或局部应用抗生素为主，包括青霉素类、四环素类、硝基咪唑类、大环内酯类等抗生素类药物。但因抗生素可破坏口腔内菌群平衡，因此不宜长久使用，而且随着临床治疗中抗生素的滥用，牙周厌氧菌对不同种类抗生素的耐药性已产生，并且上升趋势明显。目前，抗厌氧菌类(如甲硝唑、替硝唑类)和广谱抗生素类(如头孢类药物)药物，已是口腔感染类疾病的常规用药，有关甲硝唑耐药菌株的产生早已有报道。牙周优势厌氧菌多属于革兰阴性无芽胞厌氧杆菌，对绝大多数为β-内酰胺类抗生素耐药。Madinier 等[6]发现，50株伴放线嗜血杆菌临床分离株中有72%对甲硝唑耐药，微小消化链球菌和厌氧链球菌对甲硝唑和替硝唑有不同程度的耐药。其他具有抗菌作用的药物，如醋酸氯已定、乙醇或者含有此类物质的药物也具有预防和治疗牙周病的作用，但同时它们具有使牙齿着色、细胞毒性等不良反应，也不能长期应用。

3天然药物用于牙周病的治疗

我国中医中药有五千年的历史，有丰富的应用天然药物治疗病痛的经验。采用天然药物治疗牙周病，主要是通过抑制致病菌的生长，降低细菌致病性，调节龈下菌斑的生态平衡。由于化学合成药物开发的难度大、周期长、不良反应明显，人们对从传统天然药物，特别是中草药中寻找抗微生物感染的新药越来越关注[7]。天然药物以其相对较小或无不良反应的优势，已成为国内外近年来研究的热点。天然药物不良反应小、来源广、价格低廉、较少出现耐药性等优点，使其研究与开发具备良好的前景[8]。目前用于牙周病治疗研究较多的天然药物主要有柠檬、五倍子、蜂胶、茶多酚、黄芩、厚朴等。

3.1柠檬柠檬是最具药用价值的水果之一，柑橘属植物的提取物具有广泛的生物活性物质，它富含维生素C、柠檬酸、苹果酸、高量钠元素和少量钾元素，很早就是学者们的研究对象。柠檬提取物含有聚甲氧基黄酮、橙皮苷、柚皮苷、橘黄素等活性成分，体外试验和动物实验表明，这些成分具有较强的抗炎活性、能抑制细菌(枯草芽孢杆菌、埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、伤寒杆菌、沙门菌、痢疾志贺菌、产气消化球菌、溶血链球菌和霍乱弧菌等)和病毒(单纯性疱疹Ⅰ型病毒、副流感Ⅲ型病毒、脊髓灰质炎Ⅰ型病毒、呼吸道合胞病毒、轮状病毒等)的生长与繁殖，并且没有器官蓄积性[9]。有报道，橙皮苷等成分具有抗癌、降低胆固醇、抑制血栓形成、防止黑色素形成等功效[10]。柠檬提取物对常见致龋菌(如变形链球菌、远缘链球菌、酵母菌、枯草杆菌、乳酸杆菌)有抑制作用，柠檬提取物可抑制牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、伴放线共聚菌、具核梭杆菌等牙周病致病菌的生长，并可在不影响口腔微生态平衡的条件下，阻断病原菌对牙面的黏附，防止牙菌斑的形成，具有预防牙周病生物膜形成的潜能[11-15]。对口腔内致病菌仅仅有抑制其生长、增殖及抗附着的作用，而不会影响口腔内总的菌落数，从而有利于维持口腔环境的微生态平衡。国外有关柠檬提取物作为牙周病的治疗用药也有报道，通过急性毒性试验证明适合剂量下其对人体是无害的[16]。柠檬提取物对食物相关性病原菌(单核细胞增多性李斯特菌、葡萄球菌、沙门菌和肠杆菌)和真菌(假丝酵母酵母菌、白念珠菌等)等也均有抑制作用[17]。

3.2五倍子五倍子又称文蛤、百虫仓、木附子等，作为药物历史悠久，在口腔中的应用研究相对比较成熟。五倍子中的主要有效成分为五倍子鞣质(亦称为鞣酸或单宁酸)，有收敛、抗菌、解毒、止血等作用。五倍子在微碱性、缺氧环境中可抑制牙龈卟啉单胞菌等牙周病致病菌生长，而对牙周定居菌群(如血链球菌)无明显抑制，可维持牙周微生物生态平衡。赵亮和相豆豆[18]研究发现，五倍子联合白芷复方制剂可明显抑制混合细菌生物膜活性，效果优于氢氧化钙。体外厌氧环境下五倍子或五倍子缓释凝胶，在不破坏牙周局部生态平衡的情况下，对牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、伴放线共聚菌、具核梭杆菌和血链球菌均有抑制生长的作用，低浓度五倍子即对牙周病致病菌的蛋白酶和糖苷酶活性具有明显抑制作用[19]。王静等[20]观察到，五倍子水提取物溶液对人牙周膜细胞抑制内毒素在牙骨质表面的附着，有明显的拮抗作用，说明五倍子水提物对人牙周膜细胞有保护作用，从而可促进牙周组织的再生修复。

3.3蜂胶蜂胶是由多种植物成分、蜂蜡及其他物质混合的一种树脂材料，具有抗氧化、抗细菌、抗真菌、抗病毒、调节免疫等特性。蜂胶是国内外研究的热点，在口腔领域主要强调其抗微生物及抗炎(抑制透明质酸酶活性)作用。左渝陵等[21]发现，蜂房有效成分(蜂房组分3、蜂房组分4、蜂房组分5、β-谷甾醇和β-胡萝卜苷)可在一定程度上有效抑制细菌产酸、产胞外多糖及早期黏附等致龋毒力因子。蜂胶最主要的生物活性成分是黄酮类及肉桂酸，抗炎的主要活性成分是咖啡酸β-苯乙醇酯[22]。熊萍等[23]研究显示，云南蜂胶对牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、伴放线共聚菌的生长有抑制作用，牙龈卟啉单胞菌最敏感，具核梭杆菌次之，伴放线共聚菌最不敏感。一个关于蜂蜜咀嚼片的初步研究显示，该蜂蜜嚼片具有潜在治疗牙龈炎和牙周炎的功效，在其达到或超过最小杀菌浓度时具有强烈的抗生物膜形成作用[24]。

3.4茶多酚茶多酚又名抗氧灵、维多酚、防哈灵，是茶叶中所含的一类多羟基类化合物。茶叶是我国的“传统国饮”，茶多酚是茶叶中多酚类化合物的复合体，是茶叶中发挥生物活性功能的重要成分，具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。茶多酚等活性物质具解毒和抗辐射作用，茶多酚对牙周病致病菌的作用早已引起口腔学者们的重视。刘建国等[25]采用琼脂稀释法药物敏感试验研究表明，茶多酚对牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、具核梭杆菌、伴放线共聚菌等均有抑制作用，其中牙龈卟啉单胞菌对茶多酚最敏感。任蕾等[26]对6种茶叶的水浸液抑菌性进行比较，发现绿茶的抑菌效果最好。进一步研究表明，黑茶提取物不仅抑制牙周重要致病菌牙龈卟啉单胞菌的生长，还可在低于最小抑菌浓度的情况下，抑制牙龈卟啉单胞菌对口腔上皮细胞的黏附以及牙龈卟啉单胞菌胶原酶的蛋白水解活性，其作用与黑茶提取物的浓度呈正相关[27]。黑茶提取物除具有抑制牙龈卟啉单胞菌生长及毒力作用的能力外，还可调节宿主的炎症免疫反应。

3.5黄芩黄芩别名山茶根、土金茶根，是大家熟悉的中药之一，临床抗菌性比黄连好，对细菌、真菌、病毒都有较强抑制活性的作用，而且不产生抗药性。以前的研究发现，黄芩提取物对牙龈卟啉单胞菌的生长有抑制作用，其最小抑菌浓度为1 g/L，黄芩甲醇提取物对中间普氏菌、具核梭杆菌、伴放线共聚菌均有抑制作用[28]。国外有研究表明，黄芩对牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、具核梭杆菌、伴放线共聚菌等 11 种牙周可疑致病菌有抑制作用[29]。

3.6厚朴厚朴为木兰科植物厚朴和凹叶厚朴的干燥树皮、根皮和枝皮，其性温，味苦辛，入脾、胃、肺、大肠经，具有燥湿消痰、下气除满的功能；厚朴对葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、百日咳杆菌等革兰阳性菌以及炭疽杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌、真菌、病毒均有抑制效果。厚朴的粗提物对牙龈卟啉单胞菌和福赛类杆菌的最低抑菌浓度均为1.95 g/L[30]。厚朴酚对牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、伴放线共聚菌、牙龈二氧化碳嗜纤维菌、殊异韦荣氏球菌、黑普菌、具核梭杆菌、藤黄微球菌和枯草杆菌等均有显著的抗菌作用，且对牙龈细胞的毒性较低[31]。厚朴及其主要抗菌成分厚朴酚在抑制口腔致病菌方面有显著的效果，且其抑菌机制也在不断的探究之中。

3.7其他中药研究发现，中草药白屈菜提取物白屈菜红碱、桂皮醛，荷叶提取物熊果酸，中药丹皮、白芍、三七、白芷、血藤、川芎和甘草酸对牙周致病菌均有一定的抑菌作用[32-34]。一定浓度的蘑菇和菊苣提取物及芦荟凝胶分别对中间普氏菌、牙龈卟啉单胞菌和伴放线共聚菌的生长具有抑制作用，最小抑菌浓度为0.025～0.05 g/L[35]。含有芦荟、金银花、金银草和葡萄柚籽成分的漱口水可有效控制菌斑量[36]。中药大黄的主要有效成分单体大黄素，是分布最广泛的蒽醌类物质，具有抗菌、抗炎、保护肝肾等多种作用，研究结果表明，大黄素对多种牙周病致病菌具有抑制作用，因此大黄在治疗牙周病方面有很大的应用前景[37]。

4天然药物用于牙周病治疗的前景

我国天然药物资源极其丰富，药用植物总数达到15 000余种，绝大多数尚未进行系统性的研究开发。许多天然药物都具有防治牙周病的潜力，这类药物具有取材广、安全环保、无不良反应等优点，适合长期及预防性应用，但在广泛用于临床前尚需要大量的临床试验[38]。目前对天然药物治疗牙周病的研究较浅，多集中于单一药物对某一菌种的体外抗菌试验，跟踪抗菌效果的时间也较短，还需延长时间观察药效的持久性。尽管天然药物基本无细胞毒性，但浓度过高也会产生不良反应(如肝毒性、心血管毒性、肺毒性、精神作用等)，同时对抗菌活性也有影响。今后仍需继续深入研究天然药物的关键特性，在研究中特别要注意体内环境的复杂性和时效性，使之能够安全、有效地应用于牙周病的预防及治疗。

5小结

天然药物对于牙周病的预防和治疗有着巨大的优势及潜力，具有良好的应用前景。在临床工作中应针对天然药物对牙周病致病菌抗炎效果的最佳浓度、最适宜作用时间、剂型制备及应用的实用性和安全性等情况开展进一步研究，随着对其研究的不断深入，有可能开发出更多适用于牙周病患者的天然药物产品，为牙周病的治疗提供更多的选择。牙膏、口香糖和漱口液是较普及的预防牙周病的方式，今后可考虑加入天然药物成分。

参考文献

[1]陈雷.牙周病与全身健康的关系[J].中国老年保健医学,2011,9(1):45-48.

[2]王进涛,钟良军.牙周病治疗新进展[J].口腔医学,2009,29(10):550-552.

[3]Palombo EA.Traditional medicinal plant extracts and natural products with activity against oral bacteria:potential application in the prevention and treatment of oral diseases[J].Evid Based Complement Alternat Med,2011，2011:680354.

[4]孟焕新.牙周病学[M].北京:人民卫生出版社,2000:32.

[5]Zambon JJ,Christersson LA,Slots J.Actinobacillus actinomycetemcomitans in human periodontal disease.Prevalence in patient groups and distribution of biotypes and serotypes within families[J].J Periodontol,1983,54(12):707-711.

[6]Madinier IM,Fosse TB,Hitzig C,etal.Resistance profile survey of 50 periodontal strains of Actinobacillus actinomyectomcomitans[J].J periodontol,1999,70(8):888-892.

[7]左国营,韩峻,余巍，等.47种中草药提取物的体外抗菌活性筛选研究[J].中国药房,2005,16(10):798-799.

[8]谢小梅,张文平,付颖瑗，等.肉桂醛与柠檬醛抗曲霉菌作用机制的研究[J].中草药,2004,35(4):430-432.

[9]Garg A,Anderson RA,Zaneveld LJ,etal.Biological activity assessment of a novel contraceptive antimicrobial agent[J].J Androl,2005,26(3):414-421.

[10]石慧,王喜军.柠檬苦素类化合物的药理作用研究进展[J].中医药学报,2014,42(4)： 128-129.

[11]韩慧,张向宇,杨丽杰，等.柠檬提取物对口腔致龋菌生长影响的研究[J].口腔医学研究,2012,28(2):117-120,124.

[12]史艳芬,张向宇,韩慧，等.柠檬精油对表兄链球菌致龋毒力因子的影响[J].中华口腔医学杂志,2012,47(12):739-742.

[13]张向宇,余志芬,汪大照，等.柠檬提取物对变形链球菌乳酸脱氢酶和蔗糖酶活性的影响[J].中华口腔医学杂志,2010,45(12):754-758.

[14]余志芬,张向宇,汪大照，等.柠檬提取物对变形链球菌葡糖基转移酶和细胞外多糖的影响[J].天津医科大学学报,2010,16(2):298-302.

[15]张向宇,郭卯丁,李晓眠，等.柠檬提取物抗变形链球菌附着作用的研究[J].现代口腔医学杂志,2008,22(6):587-589.

[16]Choi JS,Ha YM,Joo CU,etal.Inhibition of oral pathogens and collagenase activity by seaweed extracts[J].J Environ Biol,2012,33(1):115-121.

[18]赵亮,相豆豆.复方中草药制剂对根管生物膜作用研究[J].亚太传统医药,2013,9(2):50-51.

[19]祝磊.五倍子牙周缓释凝胶的研制及体外实验的研究[D].西安：第四军医大学,2009.

[20]王静,唐荣银,王志良，等.五倍子水提取物抑制LPS对牙周膜细胞附着牙骨质片表面的影响[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2005,15(3):136-139.

[21]左渝陵,谢倩,李继遥，等.天然药物蜂房化学成分提取物对口腔细菌生长的实验研究[J].中国微生态学杂志,2005,17(1):23-24,27.

[22]Sinha DJ,Sinha AA.Natural medicaments in dentistry[J].Ayu,2014,35(2):113-118.

[23]熊萍,张明珠,雷雅燕,等.云南蜂胶对3种牙周致病菌的抑制作用[J].昆明医学院学报2009,35(9)：23-26.

[24]Badet C,Quero F.The in vitro effect of manuka honeys on growth and adherence of oral bacteria[J].Anaerobe,2011,17(1):19-22.

[25]刘建国，梁文红，杨德琴，等.茶多酚对牙周主要病原菌的体外抗菌活性研究[J].口腔医学，2005，25(2)：72-74.

[26]任蕾,杨圣辉,果梅英,等.六种茶叶对口腔常见致病菌的抑菌作用[J].北京口腔医学,2003,11(2):91-93,117.

[27]Zhao L，La VD，Grenier D.Antibacterial，antiadherence，antiprotease,and anti-inflammatory activity of various tea extracts:potential benefits for periodontal diseases[J].J Med Food,2013,16(5):428-436.

[28]汤亚玲,谭红,叶玲,等.黄芩对牙龈卟啉单胞菌生长、形态影响的体外实验[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2002,12(12):655-657.

[29]Tsao TF,Newman MG,Kwok YY,etal.Effect of Chinese and western antimicrobial agents on selected oral bacteria[J].J Dent Res,1982,61(9):1103-1106.

[30]黄冰冰,樊明文,杨祥良，等.中草药对牙周病菌生长的影响[J].第四军医大学学报,2003,24(5):424-426.

[31]Ho KY,Tsai CC,Chen CP,etal.Antimicrobial activity of honokiol and magnolol isolated from Magnolia officinalis[J].Phytother Res，2001,15(2):139-141.

[32]文洪林,桂红,贺红，等.丹皮、白芍对牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌的体外抑菌活性研究[J].临床和实验医学杂志,2012,11(18):1469,1471.

[33]张菲菲,夏庆银,胡少鹏，等.甘草酸对牙龈卟啉单胞菌生长影响的体外研究[J].广东牙病防治,2011,19(3):121-123.

[34]杨霞,黄萍,肖晓蓉，等.中药桂皮醛对牙周致病菌的体外抑菌活性研究[J].重庆医学,2009,38(1):75-76.

[35]Fani M,Kohanteb J.Inhibitory activity of Aloe vera gel on some clinically isolated cariogenic and periodontopathic bacteria[J].J Oral Sci,2012,54(1):15-21.

[36]Kumar G,Jalaluddin M,Rout P,etal.Emerging trends of herbal care in dentistry[J].J Clin Diagn Res,2013,7(8):1827-1829.

[37]詹葆平,管静,余熊然,等.大黄素用于牙周病治疗的研究进展[J].科技资讯,2014,12(27):212-213.

[38]Signoretto C,Canepari P,Stauder M,etal.Functional foods and strategies contrasting bacterial adhesion[J].Curr Opin Biotechnol,2012,23(2):160-167.

Research Progress of Natural Medicine Used in the Treatment of Periodontal DiseaseBIANKe-yin，WANGLi.(PediatricDepartmentofTianjinStomatologicalHospital，Tianjin300041，China)

Abstract：Periodontal disease is a common oral disease and frequently-occurring disease,and the common treatment methods are the subgingival scaling of curettage.It can remove most of the bacteria in periodontal pockets,but cannot clean the invasive pathogenic bacteria and their toxic products in the periodontal pocket thoroughly,so auxiliary drug treatment is necessary.Periodontal therapy drugs are mainly antibiotics,but they can destroy flora balance in the oral cavity.Natural medicine not only can inhibit the growth of periodontal disease,maintain flora balance in the oral cavity,but also generates no drug resistance,with only little or no adverse reactions,and it is cheap and easily available,therefore has become a research hot spot both in domestic and abroad field in recent years.

Key words：Periodontal disease； Natural medicine； Bacteriostat

收稿日期：2015-05-07修回日期：2015-06-30编辑：郑雪

基金项目：天津市卫生局科技基金(2011KY16)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.032

中图分类号：R781.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3157-04