老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者工作记忆与焦虑情绪及血浆低氧诱导因子1水平的研究

韩林华，刘　晨，王红阳※，郭　霞

(1.河北联合大学附属开滦总医院林西医院呼吸内科，河北 唐山 063103； 2.河北联合大学附属医院呼吸内科，河北 唐山 063000)

老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者工作记忆与焦虑情绪及血浆低氧诱导因子1水平的研究

韩林华1，刘晨2，王红阳2※，郭霞2

(1.河北联合大学附属开滦总医院林西医院呼吸内科，河北 唐山 063103； 2.河北联合大学附属医院呼吸内科，河北 唐山 063000)

摘要：目的了解老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者工作记忆与焦虑情绪状况，探讨两者与血浆低氧诱导因子1(HIF-1)水平变化的关系。方法选取2010年6月至2013年6月河北联合大学附属医院确诊为老年OSAHS患者121例作为OSAHS组，另外选择同期健康体检的老年人(排除OSAHS疾病)120例为对照组。分别采用修订的韦氏记忆量表(WMS-CR)、酶联免疫吸附法及焦虑自评量表(SAS)对两组患者的工作记忆情况、HIF-1水平及焦虑情况进行评价。结果OSAHS 组工作记忆各项评分、SAS评分低于对照组，血浆HIF-1水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；OSAHS组焦虑发生率显著高于对照组(P<0.01)；OSAHS组患者焦虑评分与WMS-CR 各项评分呈负相关，HIF-1水平与WMS-CR各评分呈负相关(P<0.05)；OSAHS患者睡眠呼吸暂停低通气指数与WMS-CR各项评分呈负相关，与血浆HIF-1水平呈正相关(P<0.05)。结论OSAHS患者可使工作记忆受到损伤，产生焦虑情绪，伴有血清HIF-1水平的升高；OSAHS患者的工作记忆损伤与HIF-1水平和焦虑情绪相关。

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；工作记忆；焦虑情绪；低氧诱导因子1

工作记忆主要是指暂时性的信息加工和存储容量有限的记忆系统，对适应不断变化着的环境和接受不断输入的新信息极为重要，并且主要依赖大脑额叶的注意和集中能力[1-2]。研究显示，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)不仅会导致患者病理生理改变，有时甚至会导致神经心理功能障碍和精神障碍，引发患者一些负面情绪，如疲乏、焦虑、易怒、抑郁等，但其机制尚未明确[3-4]。低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是一种在缺血/缺氧组织损伤中起重要作用的应激蛋白，与大脑缺氧、缺血损伤以及老化有密切关系。临床资料显示，OSAHS可以使HIF-1水平改变[5]，但OSAHS的工作记忆、焦虑情绪与HIF-1的变化是否有关，研究尚少。本研究主要分析老年OSAHS 工作记忆情况与焦虑情绪及HIF-1的关系，旨在为老年OSAHS 患者的临床防治提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料选取2010年6月至2013年6月河北联合大学附属医院确诊为的老年OSAHS患者121例，均符合OSAHS 诊治指南2011年修订版有关OSAHS的诊断标准[6]。其中男81例，女40例，年龄60～74岁，平均(68±3)岁；受教育时间10～16年，平均(13.3±1.2)年；血压、血糖或血脂等异常72例。选择同期健康体检的老年人(排除OSAHS疾病)120例为对照组，其中男76例，女44例，年龄60～74岁，平均(67±3)岁；受教育时间10～16年，平均(12.2±1.1)年；血压、血糖或血脂等异常67例。两组患者均右利手。两组受试者在性别、年龄一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入和排除标准纳入标准：①患者知情同意；②年龄≥60岁，初中及以上文化程度，神志清楚；③患者均符合OSAHS 诊治指南2011年修订版有关OSAHS的诊断标准[6]；④近期无突发的较大生活事件(如失业、亲人病故、重大的经济损失等)；⑤焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)≥50分为存在焦虑症状。排除标准：①酒精或药物依赖者；②有精神疾病史或近3个月应用过精神类药物者；③患有其他精神疾病、感染性疾病、心脑血管疾病、既往明确诊断OSAHS引起的心脑血管疾病及肝肾疾病等重要脏器疾病，且近3个月无创伤及手术史；④痴呆家族史或诊断痴呆者；⑤有明显影响认知测试的视听力障碍者。

1.3研究方法

1.3.1工作记忆情况评测选用修订的韦氏记忆量表(Wechsler memory scale-revised in China，WMS-RC)与工作记忆相关的测验，包括故事理解、背数(顺背、倒背和数字广度)和积累分测验。故事理解反映文字材料的加工处理能力，背数反映数字的处理能力，积累反映心智。每个分测验粗分按WMS-RC手册提供的相应用表转化成以10±3为均数的标准分，分数越高说明工作记忆越好。

1.3.2多导睡眠图监测所有受试者采用澳大利亚Compumedics公司生产的多导睡眠仪进行夜间连续7 h的多导睡眠图监测监测，次日分析并记录睡眠监测结果。根据2002年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制订的诊治指南判定[7]呼吸暂停和低通气(呼吸气流停止超过10 s为呼吸暂停，呼吸气流未停止但伴有血氧饱和度下降超过4%为低通气)，计算睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)。按2003年制订的OSAHS AHI标准分级[8]，根据AHI和最低血氧饱和度评估其严重程度。

1.3.3血浆HIF-1水平测定于睡眠监测的次日清晨7：00-8：00抽取静脉血标本3 mL，所采集的血液标本均置于不抗凝的无菌带塞试管中，离心半径13.5 cm,3000 r/min，离心10 min，分离出血清留做标本，保存于-20 ℃无菌密闭环境中，标本收集齐全后统一用酶联免疫吸附法测定HIF-1水平。

1.3.4焦虑情绪评测SAS采用4级评分，主要评定症状出现的频度，其标准为：“1”表示没有或很少时间有；“2”表示有时有；“3”表示大部分时间有；“4”表示绝大部分或全部时间都有。20个条目中有l5项是用负性词陈述的，按上述l～4顺序评分。计分标准为将20个项目的各个得分相加，即得粗分；对所有入选患者采用粗分乘以1.25以后取整数部份，就得到标准分，标准分≥50分为存在焦虑[9]。

2结果

2.1两组受试者工作记忆情况比较OSAHS组工作记忆评分中听故事、倒背、顺背、数字广度及积累测试评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1　两组受试者工作记忆情况比较　±s，分)

OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

2.2两组受试者HIF-1水平、SAS评分、焦虑发生情况比较OSAHS组HIF-1水平及SAS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；经SAS评测后，OSAHS组焦虑情绪发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2　两组受试者HIF-1水平、SAS评分、焦虑发生情况比较

HIF-1：低氧诱导因子1；SAS：焦虑自评量表；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;a为χ2值，余为t值

2.3OSAHS患者AHI与WMS-CR各项评分及HIF-1水平相关性分析Pearson相关分析结果显示,OSAHS患者AHI与WMS-CR各项评分呈负相关(P<0.05)，与HIF-1水平呈正相关(P<0.01)，见表3。

表3　OSAHS患者AHI与WMS-CR各项评分

OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；AHI：睡眠呼吸暂停低通气指数；WM5CR:韦氏记忆量表；HIF-1：低氧诱导因子1

2.4OSAHS患者SAS评分、HIF-1水平与WMS-CR各项评分的相关性分析Pearson相关分析结果显示，OSAHS患者SAS评分与WMS-CR各项评分呈负相关(P<0.05)；HIF-1水平与WMS-CR各评分呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4　OSAHS患者SAS评分、HIF-1水平与

OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；SAS：焦虑自评量表；HIF-1：低氧诱导因子1；WMS-CR：韦氏记忆量表

3讨论

本研究结果显示，OSAHS可造成患者认知功能障碍及引起焦虑情绪，与国内外研究结果基本一致[10-11]。工作记忆控制着人们在短时间内对各种信息的保持、刷新以及各种信息之间的转化。个体认知和情绪活动主要与额叶前皮质、杏仁核、海马和基底核等脑区有关，利用神经影像学技术发现OSAHS 患者大脑的多个部位和功能区活性下降，伴有结构异常。动物实验证实，OSAHS模式的反复低氧/复氧过程可造成脑组织结构损伤，是患者工作记忆和情绪障碍的病理基础[12-13]。本研究结果显示，OSAHS焦虑测试评分与WMS-CR各项评分呈负相关，提示患者异常情绪与工作记忆障碍的形成有关。罗跃嘉等[14]研究情绪对工作记忆影响的结果同样表明，负性情绪条件下空间工作记忆任务引起的P300波幅减小，证实负性情绪与工作记忆有相同的神经生理基础，且会对工作记忆的正常工作有抑制作用。已有研究显示，通过聆听音乐、冥想练习等，刺激与情感、认知、情绪有关的脑区(额叶和楔前叶、海马和海马旁回)，可稳定提高大脑的思维活动，对个体注意的警觉、定位、执行控制有很好的调节作用[15]。因此，临床工作中应动态观察患者情绪状态的变化，以尽早采取一定的调节方式，一方面增加患者正性情绪、减少负性情绪的发生，另一方面可延缓或减轻患者工作记忆障碍的进展。

本研究结果显示，OSAHS患者HIF-1水平显著升高。HIF-1是一种维持氧平衡的重要转录调控因子，在低氧、缺血等刺激下，其表达水平升高，调控靶基因转录，促使机体产生一系列反应。研究认为[16]，睡眠呼吸暂停模式间歇缺氧造成的反复缺氧后再复氧，可诱导机体HIF-1表达水平升高，持续升高的HIF-1则通过调控诱导型一氧化氮合酶水平，上调细胞内p53水平，促进相关病理基因表达，引起细胞的凋亡，增加神经毒性[14]。本研究结果显示，OSAHS组中HIF-1水平与工作记忆各项评分有一定的相关性，提示HIF-1在OSAHS引起工作记忆损伤的病理过程中具有重要的意义。牛磊等[17]在血管性痴呆大鼠模型中发现，中药复方脑力苏胶囊对认知的改善作用与调节海马HIF-1α的水平有关。张郦君等[18]研究发现，儿童注意力缺陷多动障碍患儿血清HIF-1表达水平显著高于正常对照组，且注意力缺陷障碍患儿智商及注意集中的一致性能力与血清HIF-1水平呈显著负相关。本研究结果与上述研究结果[17-18]有一定的相似性。

总之，OSAHS患者HIF-1水平增加与OSAHS工作记忆障碍及焦虑情绪形成有关，提示临床上应注意动态评测HIF-1的变化情况，有助于早期识别患者工作记忆障的发生。但本研究样本量小、对产生的问题有待扩大样本作进一步研究。

参考文献

[1]Semema GL．HIF-Ⅰ：mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia[J]．Appl Physiol,2000,88(4)：1474-1480．

[2]赵希希,孙黎,王恩聪,等.成人注意缺陷多动障碍患者的工作记忆特点[J].中国心理卫生杂志,2014,28(1):57-62.

[3]王广发,李兴旺.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对大脑功能的影响[J].临床内科杂志,2006,23(4):226-227.

[4]Lis S,Krieger S,Henning D,etal.Executive functions and cognitive subprocesses in patients with obstructive sleep apnoea[J].Sleep Res,2008,17(3):271-280.

[5]陶晓峰，刘畅，华正宇.亚低温对脑缺血大鼠脑组织低氧诱导因子1α表达的影响及其脑保护的机制[J].临床神经病学杂志，2011,24(4):277-280.

[6]何权瀛,陈宝元.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)解读[J].中华结核和呼吸杂志，2012,35(1):7.

[7]中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2002,25(3):195-198．

[8]中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)[J]．现代实用医学杂志，2003，15(3)：594-597．

[9]汪向东，王希林，马弘．心理卫生评定量表手册(增订版)[M]．北京：中国心理卫生杂志社,1999：194-197．

[10]Findley LJ,Barth J,Powers DC,etal．Cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea and associated hypoexmia[J].Chest,1986，90(11):686-690．

[11]阳书坤,余勤,张佳宾,等．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征认知功能和生活质量的关系[J]．中国心理卫生杂志,2008,22(2)：133-136．

[12]Wolf H,Grunwald M,Kruggel F,etal.Hippocampal volume discriminates between normal cognition;questionable and mild dementia in the elderly[J].Neurobiol Aging,2001,22(2):177-186.

[13]Faymonville ME,Roediger L,Del Fiore G,etal．Increased cerebral functional connectivity underlying the antinociceptive effects of hypnosis[J].Brain Res Cogn Brain Res,2003,17(2):255-262.

[14]罗跃嘉,黄宇霞,李新影,等.情绪对认知加工的影响事件相关脑电位系列研究[J].心理科学进展,2006,14(4):505-510.

[15]Sebastiani L,Simoni A,Gemignani A,etal．Autonomic and EEG correlates of emotional imagery in subjects with different hypnotic susceptibility[J]．Brain Res Bull,2003,60(1/2):151-160．

[16]Chandels NS,Mcclintock DS,Feliclano CE,etal.Re-active oxygen species generated at mitochondrial complex Ⅲ stabilize hypoxia-inducible factor-1alpha during hypoxia:a mechanism of O2sen-sing [J].Biol Chem,2000,275(33)：25130-25138.

[17]牛磊,宫洪涛,马云枝,等.脑力苏胶囊对血管性痴呆大鼠低氧诱导因子-1α的影响[J].广州中医药大学学报,2011,28(6):624-630.

[18]张郦君,古彦铮,许晓霞,等．注意力缺陷多动障碍与脑缺氧因子的研究[J]．中国妇幼健康研究,2009,20(2):130-134.

《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

The Association of Working Memory,Anxiety and HIF-1 in Elderly Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea SyndromeHANLin-hua1，LIUChen2，WANGHong-yang2，GUOXia2.(1.DepartmentofRespiratoryInternalMedicine,LinxiHospitalofKailuanHospitalAffiliatedofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063103,China; 2.DepartmentofRespiratoryInternalMedicine,HospitalAffiliatedofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China)

Abstract:ObjectiveTo assess the anxiety and working memory function in elderly patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS) and to study their relationship with hypoxia-inducible factor-1(HIF-1).MethodsTotal of 121 patients with OSAHS admitted to the Affiliated Hospital of Hebei United University from Jun.2010 to Jun.2013 were included as OSAHS group,and 120 non-OSAHS patients as control group(exclusion of OSAHS) for the study.A set of Wechsler memory scale(WMS-CR),enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)and self-rating anxiety scale(SAS) were used to evaluate the working memory function,anxiety condition and the level of HIF-1 of the two groups.ResultsThe score of working memory,SAS score of OSAHS group were lower than the control group,while the level of HIF-1 was higher than the control group(P<0.01);the incidence rate of anxiety of OSAHS group was higher than the control group(P<0.01).There were significant negative correlation between the score of SAS and the each score of WMS-CR(P<0.05).There was significant negative correlation between the level of HIF-1 and WMS-CR scores(P<0.05).There were significant negative correlation between the AHI of OSAHS and each score of WMS-CR,and there was positive correlation between the AHI and the level of HIF-1(P<0.05).ConclusionPatients with OSAHS are prone to have working memory and mood impairments with higher plasma level of HIF-1.The working memory impairment has association with HIF-1 and anxiety.

Key words:Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Working memory; Anxiety； Hypoxia-inducible factor 1

收稿日期:2014-11-10修回日期：2015-03-13编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.067

中图分类号：R563

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3245-03