CD4+CD25+调节性T细胞与人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的关系

CD4+CD25+调节性T细胞与人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的关系

冯慧洁邱荃冯睿

(河南中医学院河南郑州450003)

【关键词】CD4+CD25+调节性T细胞;人类获得性免疫缺陷病毒;艾滋病;感染

【中图分类号】R 512.91

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是指感染人类获得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)后，机体发生免疫功能部分或完全丧失，继而出现严重感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等并发症的综合征。CD4+CD25+调节性T细胞在机体的免疫系统中具有免疫抑制功能，对维持免疫耐受及稳态具有重要作用。当HIV进入人体后，CD4+CD25+调节性T细胞抑制了机体的免疫效应，使机体缺乏有效的防御，因此它发挥了免疫抑制和促进感染的作用［1］。但随着HIV在体内的持续感染，因CD4+CD25+调节性T细胞表达CD4，所以它也容易被HIV所感染、杀伤，最终CD4+CD25+调节性T细胞会因细胞毒作用而导致大量死亡［2］。相反，这会利于增强机体对抗HIV感染的能力，起到了延缓疾病进展的作用［3］。本文拟对CD4+CD25+调节性T细胞与HIV感染关系的研究进展进行分析，现综述如下。

1　CD4+CD25+调节性T细胞

机体遭受病原菌入侵会激活免疫系统，产生大量效应T细胞起到有效杀菌作用，但该中免疫活化状态维持时间较短，与此同时机体需要负向免疫调节系统以形成免疫耐受，并维持免疫稳态。调节性T细胞作为近年来发现的存在与人体内，主要起调节机体免疫功能的T细胞亚群，对于维持机体内环境稳定具有重要作用。调节性T细胞和Th17均来源于CD4+T细胞亚群，两者在发育、分化成熟和功能上会相互制约，甚至有时会相互转化，来保持机体的免疫平衡状态［4］，而机体免疫应答和免疫耐受的稳态则是通过调节性T细胞的免疫抑制作用来实现的［5］。调节性T细胞具有维持免疫耐受、抑制过度炎症反应的作用，同时它也可以抑制其他T细胞的活化。其免疫抑制的方式有两种:一是与受作用T细胞的直接细胞接触;二是分泌具有免疫抑制活性的细胞因子，作用于受作用的T细胞。调节性T细胞可构成性表达CD25+和叉头状螺旋转录因子(forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3)。CD25+是CD4+CD25+调节性T细胞表达的主要分子标志，但也会表达在其他活化的效应T细胞，所以CD25+不能表达为具有免疫抑制功能的调节性T细胞的特异性标志。

当前的一些研究表明，转录因子Foxp3为CD4+CD25+调节性T细胞的最佳标志物［6］。转录因子Foxp3属于foxhead家族成员，由Brunkow等［7］于2001年首次发现并报道，其特异性表达于小鼠CD4+CD25+调节性T细胞。最近一些研究表明，通过标记绿色或红色荧光蛋白与Foxp3基因结合，从单个细胞的水平上研究CD4+CD25+调节性T细胞，证明只有CD4+CD25+Foxp3+T细胞具有免疫调节功能［8］。这也就是说，CD4+CD25+调节性T细胞功能的维持依赖于Foxp3的存在，其在CD4+CD25+调节性T细胞中高表达。另一新发现的更为理想的调节性T细胞的表面分子标志是IL－7受体CD127［9－10］，其在CD4+CD25+调节性T细胞中低表达。它们在自身免疫性疾病、肿瘤免疫和移植免疫方面的作用已逐渐被人们所认识，而对调节性T细胞与HIV感染之间关系的研究才刚刚起步［11－13］。

CD4+CD25+调节性T细胞可以抑制机体对外来病原微生物的过度反应，同时有研究表明CD4+CD25+调节性T细胞可以通过颗粒酶B/穿孔素等通路诱导靶细胞的凋亡，能够在肿瘤细胞的清除和病毒性疾病的控制中发挥重要作用，其中也包括HIV［14］。

2　HIV感染机制

HIV感染的3个重要特征是病毒持续慢性复制，CD4+T细胞的逐渐减少及缺失，过度的免疫活化。人类CD4分子是HIV在细胞表面的主要受体，当HIV外壳蛋白gp120识别并结合其分子胞膜外区的第1个结构域时，gp120构象改变并暴露gp41，并出现gp120－CD4与靶细胞表面的趋化因子CXCR4(CD184)和CXCR5结合，形成CD4－gp120－CXCR4/CXCR5大分子复合物，gp41利用自身的疏水作用来介导病毒囊膜与细胞膜融合，导致细胞最终被破坏。其中CXCR4和CXCR5为G蛋白偶联受体超家族成员，不同HIV病毒株能够选择性地和CXCR4或CXCR5结合，并与CD4结合成三聚体，导致细胞构型发生改变，从而使病毒和宿主细胞的细胞膜发生融合。而在该融合过程中，gp41外功能区则发挥了关键作用。

HIV侵入机体后，可有效逃避机体针对其的体液免疫，具体机制如下:①HIV抗原表位侧链氨基酸结构发生改变，避免抗体的结合，但仍可与CD4发生结合;②HIV与宿主细胞发生结合还需辅助受体，两者未发生结合时病毒与辅助受体结合位点被掩盖，针对该位点的抗体不能起作用;③HIV表面许多糖链对gp120进行遮盖，保守区域被高度糖基化，抗体无法与该位点结合。细胞毒性T细胞可通过识别与MHCⅠ类分子结合的病毒短肽片段发生活化，进而直接对HIV宿主细胞造成杀伤作用。而HIV进入宿主细胞即脱去外壳，RNA基因组逆转录为DNA，进一步整合入宿主细胞基因组内，从而进入休眠或开始复制。细胞毒性T细胞则只能识别正在复制的宿主细胞，对休眠细胞无杀伤作用。细胞毒性T细胞、辅助性T细胞等效应细胞的活化可能是HIV感染后引起的组织损伤、持续抗原刺激，以及不成熟状态树突状细胞的产生诱导的。HIV能够感染CD4+T细胞并发生复制，并最终致细胞死亡，抗原特异性T细胞大量破坏则严重影响免疫功能。HIV正是通过多种机制维持其在患者体内的持续感染，并影响病情的发展。

3　CD4+CD25+调节性T细胞与HIV感染

研究发现，如果从外周血单个核细胞(PBMC)中去除调节性T细胞，就会导致AIDS患者外周血中特异性CD4+和CD8+T细胞的明显增加，这表明调节性T细胞抑制了HIV感染者体内的特异性T细胞的效应［15］。

不同比例和浓度的CD4+CD25+调节性T细胞与CD4+CD25－调节性T细胞混合培养后会发现，CD4+CD25－调节性T细胞的增殖能力随着CD4+CD25+调节性T细胞比例的增加而逐渐减弱，同时呈现出剂量依赖的特点［16］。因此，除去患者外周血中的CD4+CD25+调节性T细胞，其机体对HIV和其他病原菌的细胞免疫应答会明显增加。CD4+CD25+调节性T细胞标志物Foxp3高表达的HIV感染者其免疫活化程度与Foxp3低表达的感染者相比，出现明显降低。这说明CD4+CD25+调节性T细胞会降低HIV的特异性免疫，在HIV发病过程中起到促进疾病发生发展的作用［17］。

还有一些研究发现HIV RNA病毒载量与患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞数量呈正相关，CD4+CD25+调节性T细胞可以特异性地抑制CD4+CD25－调节性T细胞的增殖［18］。这又进一步证明了CD4+CD25+调节性T细胞能抑制HIV感染者/AIDS患者的特异性细胞免疫反应，促进感染和免疫抑制。

目前感染HIV－1者唯一有效的治疗方法是高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)。有效的HAART可以达到抑制HIV病毒复制，恢复CD4+T细胞数量，降低机体免疫系统的活化水平，重建免疫功能的目的。实验表明，HAART有效果时，该治疗能够显著降低CD4+CD25+调节性T细胞的活化、增殖和凋亡水平，这说明在免疫系统重建过程中CD4+CD25+调节性T细胞稳态变化趋于正常［19］。

4　结语和展望

目前已经认识到CD4+CD25+调节性T细胞在肿瘤免疫、移植免疫和自身免疫性疾病方面的作用，它可以参与机体自身免疫耐受的维持和下调机体的各种免疫应答，但是关于CD4+CD25+调节性T细胞的作用机制仍有许多不明之处。在HIV感染初期，HIV感染CD4+T细胞，抑制特异性T细胞的反应，选择性地使CD4+T细胞数量锐减和功能降低，使机体缺乏有效的防御能力［20］。在HIV感染的进展期，CD4+CD25+调节性T细胞抑制机体过度的免疫活化，使其对机体的损害减轻，但同时患者罹患自身免疫疾病的危险性则明显增加。通过对CD4+CD25+调节性T细胞数量及功能在HIV感染者/AIDS患者发病机制中作用的研究，有助于为临床上治疗HIV感染者/AIDS患者制定有效的方案。一方面，提高CD4+CD25+调节性T细胞数量和功能活性可以用于治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病，并可抑制对同种异型移植物的排斥;另一方面，降低CD4+CD25+调节性T细胞数量和功能活性可以增强机体肿瘤免疫、抗感染免疫的能力。CD4+CD25+调节性T细胞在HIV与人体免疫系统的相互作用中发挥了重要作用。因此，进一步深入研究或许可以阻断其免疫抑制功能，为HIV/AIDS感染性疾病找到新的治疗途径［21］。

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·经验交流·

(收稿日期:2015－04－18)

doi:10.3969/j.issn.1004－437X.2015.08.034