乙肝肝硬化老年患者口服阿德福韦酯致范可尼综合征1例

尹淑芬，付炬炫，吴淑坤

乙肝肝硬化老年患者口服阿德福韦酯致范可尼综合征1例

尹淑芬1，付炬炫2，吴淑坤3

乙肝肝硬化；阿德福韦；范可尼综合征

1 病例报告

患者，男，66岁，因“左下肢关节酸痛6个月，加重1 d”于2014-05入我院。6个月前患者左膝关节、踝关节酸痛不适，局部略肿胀，无发热、皮疹、无游走性关节疼痛，无晨僵，无消瘦等症状。曾于多家医院骨科就诊无好转。1周前左下肢关节酸痛明显加重，影响行走及睡眠。为进一步诊治入我院。2008年住院查血常规：白细胞2.5×109/L，中性粒细胞15×109/L，红细胞3.0×1012/L，血红蛋白105 g/L，血小板35×109/L；肝功能：谷丙转氨酶110 U/L，谷草转氨酶89 U/L；乙肝两对半HbsAg+、HbsAb-、HbeAg-、HbeAb+、HbcAb+；HBV-DNA定量2.5×105Copy/ml；腹部彩超、上腹部64排CT提示肝硬化、脾大。诊断：乙肝肝硬化，活动性，代偿期。服用拉米夫定(贺普丁)100 mg，口服，1次/d治疗，因2011-01出现“耐药变异”加用阿德福韦酯(代丁)10 mg，1次/d联合治疗。2013-08至2013-11开始监测肾功能，CR波动于120～140 μmol/ L，停用拉米夫定，调整替比夫定0.6 g，1次/d，联合阿德福韦酯(代丁)10 mg，1次/d治疗。治疗期间监测肾功能，CR波动为110 μmol/l左右，尿微量白蛋白正常。

查体：慢性肝病病容，体温36 ℃，脉搏65次/min，呼吸18次/min，血压120/70 mmHg，可见肝掌，颈胸前可见数枚蜘蛛痣，全身皮肤、巩膜轻度黄染，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心率65次/min，律齐，各瓣膜未闻及明显病理性杂音。腹软，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，左下肢活动稍受限，踝关节轻度凹陷性水肿，四肢肌力肌张力正常。辅助检查：白细胞2.3×109/L，中性粒细胞1.39×109/L，红细胞2.73×1012/L，血红蛋白95 g/L，血小板30×109/L；肝功能：谷丙转氨酶28 U/L，谷草转氨酶71 U/L，总胆红素58.7 μmol/L，直接胆红素19.7 μmol/L， 间接胆红素39 μmol/L，白蛋白31 g/L，球蛋白31 g/L，白球比1.00，总胆汁酸49.2 μmol/L，碱性磷酸酶138 U/L，谷氨酰氨基转移酶19 U/L。电解质：血钙1.90 mmol/ L，血磷0.29 mmol/L，血钾3.20 mmol/L。肾功能：尿素氮8.40 mmol/L，尿酸130 μmol/L，肌酐113 μmol/L，葡萄糖5.19 mmol/L。血凝分析：血凝血酶时间19.40 s，PT百分比活动度49%，部分凝血酶时间46.70 s，凝血酶时间16.40 s；D-二聚体2.10 μg/ml。HBV-DNA<500.00 U/ml。尿液分析：蛋白质(+)，葡萄糖+++，隐血+++；人类白细胞抗原B27、类风湿因子、甲状旁腺功能、肌电图、免疫球蛋白、血尿蛋白电泳、血尿免疫电泳正常。抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性；AFP、CEA、CA19-9、PSA正常；全段甲状旁腺激素正常；ESR 18 mm/h；一日三餐后2 h血糖分别为5.6、5.8、5.9 mmol/L；25-羟维生素D35.38 ng/ml (正常参考值11.1～42.9 ng/ml)。尿微量白蛋白50 mg/L(参考值0～30 mg/L)；24 h尿量2300 ml，24 h尿蛋白165.6 mg/L(参考值28～141 ng/ml)。尿钙5.9 mmol/L，尿镁3.0 mmol/L，尿磷15.8 mmo/L。双肾及肾上腺彩超未见异常；左膝关节及左踝关节X线平片提示：退行性改变，骨质疏松明显。因患者血小板低，出血风险大，未进一步骨穿明确病变。患者服用阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化3年后出现左下肢关节酸痛，辅助检查提示患者存在低血钾、低血磷、低血钙、低尿酸、碱性磷酸酶升高、蛋白尿、肾性糖尿、尿蛋白，考虑诊断阿德福韦酯引起范可尼综合征可能性大。停阿德福韦酯(代丁)，单用替比夫定0.6 g，1/d治疗，并嘱患者高磷饮食；给予枸橼酸钾溶液98 g，1次/ d；钙尔奇D 0.75 g，口服，2次/d，骨化三醇胶丸0.25 g，口服，2次/ d。治疗1个月，患者左下肢关节酸痛不适好转，治疗2个月左下肢关节酸痛不适消失。2014-08复查血钙、血磷恢复正常。

2 讨 论

范可尼综合征是肾脏近端小管非选择性功能缺陷性疾病，为遗传性疾病，多见于儿童。后来研究提示，其病因多为获得性，且成人发病率高，可继发于慢性间质血肾炎、干燥综合征、重金属中毒、四环素、阿德福韦酯、替诺福韦、中草药、化学剂所致的肾损害。有研究认为，由于肾小管上皮细胞中ATP生成和转运障碍，因而无足够能量来维持钠共同转运通路，造成近端小管对多种物质(如氨基酸、糖、磷酸盐、碳酸氢盐、尿酸及低分子蛋白)转运异常，导致肾性糖尿、氨基酸尿、低磷血症、低尿酸血症及高氯性代谢性酸中毒。临床表现：全身骨痛、肌肉无力，骨骼发育畸形。实验室表现：低钾、低钠、低磷、肾性糖尿、肾性氨基酸尿、肾性贫血、24 h尿酸升高等，同时可多伴有骨代谢异常、骨质疏松症。阿德福韦酯(ADV)，多用于慢性乙型肝炎的长期治疗，其很少经肝脏代谢，主要以原型从尿中排出，部分自肾小管分泌，主要作用于近曲小管。尽管曾经大量研究认为10 mg/ d阿德福韦酯应用安全性好，不会引起明显的临床肾脏毒性，而现有研究表明，肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)可主动摄取阿德福韦酯发挥其肾毒性，抑制近曲小管细胞的mtDNA聚合酶，造成肾小管线粒体DNA合成障碍，线粒体数量、结构、功能异常，严重时可致肾小管上皮细胞空泡变性、凋亡、坏死，近曲肾小管功能障碍，从而发生范可尼综合征[1,2]。研究发现，阿德福韦酯10 mg/d治疗慢性乙型肝炎1年其肾毒性发生率为0，治疗5年后为3%～8%， 且Girgis等[3]报道，应用10 mg/d阿德福韦酯治疗的2例慢性乙肝患者分别在服药27、64周后发生范可尼综合征。因此，阿德福韦酯的肾脏毒性并不少见，且与药物剂量和疗程相关。Delaney等[4,5]认为，SCr较基线水平升高≥44.2 μmol/l和(或)血磷下降≤0.65 mmol/l是诊断阿德福韦酯肾损害的敏感指标。停用阿德福韦酯或减量后，受损的肾功能常逐渐恢复正常。

本例为老年患者，CK值正常排除肌纤维溶解，患者无长期特殊用药史，退休，无长期接触农药，未发现肿瘤，可排除肿瘤诱发骨软化症，于外院多家骨科门诊就医误诊原发性骨质疏松症，风湿免疫性疾病等，治疗效果欠佳。患者抗病毒治疗之前无骨痛表现，自从因耐药变异加用阿德福韦酯10 mg/ d治疗后，出现肾性骨痛表现，属于继发型范可尼综合征。患者临床症状出现时间与口服阿德福韦酯时间平行，在停用阿德福韦酯并补充中性磷、钙等治疗后，患者临床症状明显缓解。因此，对于使用核苷酸类似物治疗慢性乙肝患者，医师需充分了解并告知患者阿德福韦酯的不良反应，需加强管理，定期监测血清肌酐、血磷、血钾，尤其对老年患者，既往曾有肾功能不全或潜在肾功能损害的患者更需要密切监测，以实现早发现，早治疗，且阿德福韦酯早期引起肾小管功能损害往往时可逆的。

[1] Tamori A,Enomoto M,Kobayashi S,etal.Add-on combination eherapy with adefovir dipivoxil induces renal impairment in patients with lamivudine-refractory hepatitis B virus[J].J Viral Hepat,2010,17(2):123-129.

[2] Izzedine H,Launay-Vacher V,Deray G,etal.Antiviral drug-induced nephrotoxicity[J].Am J Kidney Dis,2005,45(5):804-817.

[3] Girgis C M,Wong T,Ngu M C，etal.Hypophosphataemic osteoma-lacia in patients on adefovir dipivoxil[J].J Viral Hepat,2011,45(5):468-473.

[4] 白 浩.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎致范可尼综合征1例[J].肝脏,2011,16(5):33-34.

[5] 李 玲,董光富,张 晓,等.阿德福韦酯致Fanconi综合征和低磷性骨软化症并进行性肌无力1例[J].南方医科大学学报,2011,31(11):162-163.

(2015-03-24收稿 2015-08-20修回)

(责任编辑 岳建华)

尹淑芬，本科学历，主治医师，E-mail:dengdoudou1702@126.com

430061 武汉，武警湖北总队医院：1.感染科，2.体控中心，3.三内科

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