肝移植术后的免激素治疗方案

刘懿禾（天津市第一中心医院移植重症监护病房，天津 300192）

以肝移植为代表的实体器官移植经过漫长而曲折的发展之路，如今已经在临床上得到普遍应用，挽救了许多罹患终末期器官衰竭患者的生命，也圆了人类实现“器官置换”的梦想。但器官移植的发展之路还很长，仍有许多尚待探索和解决的问题。免疫抑制剂的应用就是其中最重要的一环，在一定程度上，免疫抑制剂的开发和应用决定着实体器官移植的发展与成功。到目前为止，保持移植受者的免疫抑制状态是受体及移植物存活的必要保障。

糖皮质激素是最早作为免疫抑制剂被应用于实体器官移植领域中的药物，而现今在器官移植领域中应用的免疫抑制剂已经有了更多选择，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯类等抗代谢药物；钙调蛋白抑制剂（CNI），包括环孢素和他克莫司等；作为免疫诱导剂或逆转排斥反应而使用的各种单克隆或多克隆抗体、mTOR抑制剂等。在抗体类药物普遍应用之前，肝移植术中使用糖皮质激素以阻断排斥反应的发生，术后应用糖皮质激素（甲泼尼龙）联合CNI（环孢素或他克莫司）及霉酚酸酯（骁悉）的三联免疫抑制剂方案一直占主导地位。随着各类针对淋巴细胞的抗体面市和应用，无激素和减激素的方案在西方国家应用已经比较普遍。

所谓肝移植术后免激素方案并不是一个统一的方案，包括在肝移植术中诱导阶段和肝移植术后均不使用激素，代之以抗白细胞介素2受体抗体（抗IL-2R抗体）；或在肝移植术中减少激素用量，术后的免疫抑制剂方案中不使用糖皮质激素，代以抗IL-2R抗体。在肝移植术后应用无激素或减激素方案意在降低糖皮质激素带来的潜在危害：① 激素加速原发病复发，主要是增加丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、肝细胞癌（HCC）的复发率［1-2］；② 糖皮质激素相关不良反应，包括高血压、糖尿病、骨质疏松等［3］。③ 增加移植术后早/中期感染发生率。抗IL-2R抗体是在肝移植领域应用最多的抗体，也有应用兔抗胸腺球蛋白（RATG）的尝试。采用RATG替代激素的免疫抑制剂方案，除了能避免激素的潜在危害外，由于推迟或避免CNI的应用，还获得了肾功能保护方面的益处［4］。

Penninqa等［5］在2014年发表的数据分析中共纳入了1 589例肝移植受者的10项相关随机对照研究，其中绝大部分患者（1 470 / 1 589）接受了糖皮质激素与抗IL-2R抗体诱导治疗的对比。结果显示病死率、移植物丢失率、急性排斥反应发生率、感染发生率、丙型肝炎复发率、恶性肿瘤和移植后淋巴细胞增生性疾病发生率均无差异。抗体诱导较激素诱导的巨细胞病毒（CMV）感染发生率和糖尿病发生率低。但是由于肝移植术后影响因素众多，且交互影响，所有的相关研究都难以避免系统性偏倚和随机偏倚。

在我国，由于糖皮质激素较抗体类药物在经济方面更具优势，糖皮质激素在肝移植术中及术后的应用仍被广泛采用。我国各移植中心都有在肝移植术后应用无激素或减激素方案的临床数据报告，这些数据多集中在以普乐可复为基础的免疫抑制剂方案中，比较采用抗体诱导与激素诱导何者更有优势，观察指标主要包括急性排斥反应发生率、感染发生率、肝功能指标、原发病复发率、恶性肿瘤发生率，以及糖皮质激素不良反应中的糖脂代谢紊乱、骨质疏松、高血压等，所涉及的研究人群多针对因肝癌行肝移植的受者。虽然多数研究分散且样本量较小，但在肝癌肝移植受者中应用无激素或减激素的免疫抑制剂方案的益处方面能达成共识［6］。

当肝移植受者陷入严重感染或预测其将面临严重感染的危险时，临床医生会倾向于使用无激素或减激素的免疫抑制剂方案，或选择早期撤除激素。这种情况的临床数据更少，影响因素更多，评价也更困难。除自身免疫性肝病外，在肝移植术后3～6个月时会停用糖皮质激素，采用CNI +霉酚酸酯类的免疫抑制剂方案，并不需要长期维持糖皮质激素治疗，因此，在肝移植术后糖皮质激素治疗中的不良反应并不是长期和普遍的问题。在保留激素的方案中，激素剂量不超过泼尼松10 mg/d，所以，无论在肝移植术后早期或中晚期，很少仅因顾虑糖皮质激素的不良反应而终止激素的使用。在世界范围内，有关肝移植受者使用抗体诱导与糖皮质激素诱导的疗效及安全性对比，尚缺少大规模、多中心、经严格设计的临床研究有效数据。依照目前已有的数据，无激素或减激素代以抗体诱导治疗似乎是“安全”的，并不增加排斥反应的发生率，但在其他方面的优势或劣势尚待证实。

在感染方面，现有数据显示，激素的应用会增加CMV感染发生率。CMV通过干扰单核细胞介导的天然免疫应答反应得以在人体内长期潜伏，并在一定诱因下被激活，是肝移植术后常见的机会性致病微生物之一。CMV可以损害移植肝功能、增加排斥反应发生率、增加肝移植术后缺血性心脏病的发生率。而糖皮质激素能激活体内潜伏的CMV［7-8］。这为在使用糖皮质激素冲击治疗排斥反应后通常会发生CMV感染的临床现象和免激素方案能降低CMV感染的发生率，提供了一些理论解释，也提示临床医生在使用大剂量糖皮质激素治疗时需要监测CMV感染。

每类或每种免疫抑制剂的作用靶点和在人体内的药代动力学都不同，这导致了免疫抑制剂应用结果存在巨大的个体差异。临床医生必须明确在评价免疫抑制剂方案时，并不是要在用哪个免疫抑制剂方案的问题上做出选择，而是要回答每一种方案针对特定患者存在怎样的优势与劣势。医生永远应该为患者选择最合适的治疗方案，而不是表达医生对方案的好恶。