嗜酸性肺部疾病分类及诊断方法再认识

嗜酸性肺部疾病分类及诊断方法再认识

梁琼1, 陈一强2, 孔晋亮2, 潘熠平3

(1. 右江民族医学院 呼吸内科, 广西 百色, 533000;

2. 广西医科大学第一附属医院 呼吸内科, 广西 南宁, 530021;

3. 广西医科大学第一附属医院 重症医学科, 广西 南宁, 530021)

关键词:嗜酸性肺部疾病; 嗜酸性粒细胞; 病因; 诊断方法

嗜酸性肺部疾病(ELD)是一组在血液、呼吸道、肺泡和(或)组织间隙中嗜酸性粒细胞升高为临床特征的疾病[1]。ELD在1936年最先被命名为Løffler综合征。1943年Weingarten用热带嗜酸性粒细胞增多症(TPE)来描述一组具有痉挛性支气管炎、外周血嗜酸性粒细胞增多、双肺弥漫性斑片阴影的综合征。1952年Reeder与Goodrich将之命名为肺嗜酸性粒细胞浸润症，即PIE综合征。1969年Løffler及Carrington等对本病进行了深入的病理学研究，提议用嗜酸性肺炎取代TPE及PIE综合征。1994年Allen[3]与Davis建议将各种外周血或肺组织嗜酸性粒细胞增多所致的肺病统称为ELD，强调以肺组织中嗜酸性粒细胞增高为特征，可伴有或不伴有外周血嗜酸性粒细胞增多(>0.4×109/L)。

ELD的正确诊断对于患者预后至关重要。此类疾病的临床表现呈多样化，缺乏特异性，大多数医生对此类疾病认识较少，因此临床亟须认识、诊断及了解如何治疗此类疾病[2]。本综述回顾了不同时期ELD的分类，总结出此类疾病的病因、诊断方法，提炼出了部分有意义的诊断线索，为临床医生全面而系统地认识此类疾病提供资料，为临床诊断治疗工作提供参考。

1ELD分类

1.1　根据病情缓急及受累范围分类

急性范畴：包括Løffler综合征，药物、寄生虫引起的肺嗜酸性粒细胞综合征，特发性急性嗜酸性肺炎(IAEP); 慢性范畴：包括特发性慢性嗜酸性肺炎(ICEP)，TPE, 变应性支气管肺曲菌病(ABPA); 全身性(肺内外)范畴：包括变应性肉芽肿病及血管炎(CSS), 特发性高嗜酸性粒细胞增多综合征(IHS)。

大部分病例的病情发展符合此分类方法，但急、慢性范畴未规定明确发病时间，且部分ELD未纳入相应范畴，如支气管中心性肉芽肿(BG)等，因此该分类法有一定的局限性。

1.2　根据感染性与非感染性原因分类

感染性原因，如Løffler综合征：蛔虫病、钩虫病、血吸虫病；直接入侵肺组织：肺吸虫病、内脏幼虫移行综合征；微生物感染致肺部免疫反应：丝虫病、包虫病、囊虫病、其他非寄生虫疾病、球孢子菌病、蛙粪霉菌病、类球孢子菌病等；非感染性原因，如过敏反应：ABPA、其他非曲霉菌性真菌致敏；曝露：药物暴露(如呋喃妥英、非甾体类抗炎药)、毒素暴露(如微粒金属、吸入药物的滥用)；特发性(不明原因性)：慢性嗜酸性肺炎(CEP)、急性嗜酸性肺炎(AEP)、CSS、IHS[4]。

此分类方法表明嗜酸性肺炎以寄生虫感染为主要的发病原因。而Løffler综合征大多是由寄生虫感染或药物不良反应引起，偶有特发性，因此将Løffler综合征纳入感染性原因范畴不够全面。

1.3　根据有无明确病因分类

此分类方法为主要的、常见的分类方法。2004年Muers[5]将ELD分为: ① 特应性变态反应：哮喘、ABPA; ② 特发性ELD：Løffler综合征、CEP、AEP、CSS、IHS; ③ 外源性致病因：寄生虫感染、药物、毒素; ④ 可能伴外周血嗜酸性粒细胞增多的肺部疾病：结节病、结核、肺癌、淋巴瘤、白血病、纤维化肺泡炎。2007年Jeong等[1]将ELD按病因分为不明原因性，如Løffler综合征、AEP、CEP、HIS; 病因确定性，如ABPA、BG、寄生虫感染、药物反应以及CSS。2009年Campos[6]扩展了病因确定性ELD致病因素，如寄生虫感染、真菌感染、结核分枝杆菌感染、辐射、药物和毒素，同时指出肺嗜酸性粒细胞增多也可以与弥漫性肺疾病、结缔组织病和肿瘤有关。Nitin等[7]于2012年更新了ELD的分类，将其分为: ① 原发性嗜酸性肺疾病，包括：Løffler综合征、CEP、IEP、CSS、IHS、ABPA、BG; ② 继发性嗜酸性肺疾病，包括：药物、寄生虫、真菌引起的肺嗜酸性粒细胞增多; ③ 与嗜酸性粒细胞部分相关的疾病，包括：特发性肺间质纤维化、结节病、过敏性肺炎、恶性肿瘤、郎格罕细胞肉芽肿、隐源性机化性肺炎。Rokhsara等[8]提出了自己的观点，将ELD分为原发性：如AEP、CEP、CSS、IHS；病因确定性：如ABPA、寄生虫感染、非寄生虫(如肺结核、真菌)感染、药物/毒素反应、辐射反应、BG；其他原因: ① 肺部疾病：机化性肺炎、哮喘、嗜酸性支气管炎、特发性间质肺炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)、过敏性肺炎、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌; ② 系统性疾病：结节病、风湿性关节炎、干燥综合征。2013年Rose等[9]将ELD大致分为原发性和继发性2类。原发性：AEP、CEP、CSS、IHS。继发性：ABPA、哮喘、自身免疫性疾病、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎、结缔组织疾病、药物/毒素反应、嗜酸性支气管炎、过敏性肺炎、感染、肿瘤疾病。

以上不同时期、不同文献以大致相同的方法对ELD按有无明确病因进行分类，其共同点有：① 特发性(即原因不明)均包含以下疾病：CEP、AEP、IHS; ② 继发性(即明确病因)包括：药物、寄生虫、真菌引起的肺嗜酸性粒细胞增多; ③ 其他原因所致的与嗜酸性粒细胞相关疾病：特发性肺间质纤维化、过敏性肺炎、恶性肿瘤、郎格罕细胞肉芽肿、隐源性机化性肺炎、结核、结节病、机化性肺炎等。不同点: ① Muers、Jeong、Campos、Nitin、James将Løffler综合征纳入病因不明范畴；而Rokhsara、Rose等则未将Løffler综合征列入ELD分类范畴。因Løffler综合征有时为特发性，应纳入特发性分类范畴; ② 除Jeong外，其余学者均将CSS纳入特发性范畴。国内外大多学者认为CSS为病因不明的一种血管性疾病[10-11], 因此可将其纳入原发性ELD范畴; ③ Nitin、James将ABPA纳入特发性范畴，其余纳入继发性(病因明确)范畴。ABPA致病因素主要是吸入烟曲菌孢子，而多数研究认为其他曲菌、真菌也可引起ABPA[12-13]，因此大多数学者认可将其纳入继发性ELD范畴; ④ Rose、Rokhsara、Muers等将哮喘纳入ELD范畴，Nitin、James、Jeong等却相反。从广义上看，哮喘与ELD有共同之处，都存在嗜酸粒细胞向气道浸润。但哮喘发病机制更复杂，哮喘中嗜酸性粒细胞炎症反应机制已被阐明，然而，嗜酸性粒细胞与炎症反应症状以及功能肺功能好转的程度不完全相关[14]。最近，基于临床及分子表型的研究更好地揭示了哮喘发病机制，研究表明不同哮喘类型患者可同时存在嗜酸性和非嗜酸性粒细胞气道浸润[7,15]。总之，是否将哮喘纳入ELD范畴仍然存在争议，但不可否认，二者之间存在一定的相关性。

2诊断方法

对疑似ELD，多学科方法(例如放射学、病理学)检查结合其他临床表现(如风湿病、传染性疾病等)及抗中性粒细胞胞浆抗体、支气管肺泡灌洗液、全血细胞计数、心电图、肝功能、髓过氧化物酶、蛋白酶以及病理组织检查等手段均有助于该疾病的诊断[16]。

诊断嗜酸性粒细胞增多的肺部疾病，病史和体格检查是最重要的手段，其次应谨慎考虑常见继发性ELD，例如寄生虫感染、哮喘、ABPA或药物等引起的肺浸润[16]。有哮喘发作史，可考虑CSS、ABPA、BG；有旅游史表明有寄生虫感染的可能，如TPE、血吸虫、肺吸虫等；有狗、猫接触史，可能存在钩虫和犬弓首蛔虫感染。有文献报道嗜酸粒细胞肺炎可与达托霉素使用有关[17]；抗中性粒细胞胞浆抗体和抗髓过氧化物酶(MPO)抗体检查阳性，则支持CSS诊断。

肺部高分辨率CT已成为诊断弥漫性肺疾病的基本手段[18]。支气管肺泡灌洗检查可诊断ELD患者，BALF、AEP、CEP、CSS、寄生虫感染、IHS和药物反应致嗜酸性粒细胞百分比超过20%。BALF组织染色常可见类圆线虫、蛔虫、卫氏并殖吸虫、隐球菌、球孢子菌、卡氏肺孢子虫或曲霉菌。

糖皮质激素是ELD基础治疗药物[19]，但类固醇可以加剧真菌和寄生虫感染而表现为ELD，因此对于所有表现为肺嗜酸性粒细胞增多的患者应考虑上述感染。通常粪便检查可确定是否有虫卵和寄生虫，但旋毛虫、卫氏并殖吸虫等寄生虫除外。粪便检查发现肠道寄生虫(如蛔虫和粪类圆线虫)卵细胞，提示患者几周前已发生肺嗜酸性粒细胞增多，甚至肠道内已经有成虫时粪便检查仍为阴性。血清学检查比大便检查更敏感，对于曲霉感染高危患者，真菌细胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM试验)和1,3-R-D葡聚糖抗原(G试验)筛查，必要时结合支气管肺泡灌洗液检查或肺活检及结合高分辨胸部CT，可进一步确定是否存在亚临床曲霉菌感染[20]。确诊CSS、恶性肿瘤、BG、间质性肺疾病等疾病时，肺组织活检很有必要。多数ELD的临床特征可随着时间的推移而表现，因此患者随访非常重要，如CSS可以在早期随访过程中与CEP鉴别。

3总结

ELD可表现为急性或慢性肺炎(即症状表现分别为≤1个月或1个月以上)，或寄生虫感染引起的一过性Løffler综合征，也可表现为独立性肺疾病或全身性疾病，如CSS或IHS。可根据典型临床表现、影像学特征、肺泡嗜酸性粒细胞增多表现(BALF嗜酸性粒细胞>25%, 最好>40%)、有无显著升高的外周血嗜酸性粒细胞浸润(>1 000个/mm3, 最好>1 500/mm3)进行ELD诊断，通常不需要进行肺组织活检[21]。ELD的病因学诊断非常重要，尤其是存在药物、毒物、寄生虫或真菌感染，识别潜在的原因对患者预后至关重要。排除所有已知原因的嗜酸性粒细胞增多或系统性症状时，方考虑特发性嗜酸性肺炎(例如CEP和AEP)。

ELD的治疗主要是口服糖皮质激素，症状严重的CSS则必须联用环磷酰胺。美泊利单抗是一种人源性抗白介素-5单克隆抗体，研究证明是一种安全有效的非肿瘤性(激素敏感型)HES激素替代疗法，但目前尚未应用于在临床[22]。不久的将来，以促进嗜酸性粒细胞分化、激活，或募集到肺部(使用抗IL-5单克隆抗体)为目标的治疗方法可作为现有疗法的补充。目前在正确治疗下，即使ELD症状未完全缓解，患者生活质量也在很大程度上有所改善。

参考文献

[1]Jeong Y J, Kim K, Lee C H, et al. Eosinophilic Lung Diseases: A Clinical, Radiologic, and Pathologic Overview[J]. Radiographics, 2007, 27(3): 617; discussion 637.

[2]陶仲为. 关于嗜酸性粒细胞性肺疾病分类和诊断的商榷[J]. 中国医师进修杂志: 内科版, 2009, 31(6): 1.

[3]Allen J N, Magro C M, King M A. The eosinophilic pneumonias[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2002, 23(2): 127.

[4]Akuthota P, Weller P F. Eosinophilic Pneumonias[J]. Clin Microbiol Rev, 2012, 25(4): 649.

[5]Muers M F. Eosinophilic lung diseases[J]. Medicine, 2004, 32(1): 121.

[6]Campos L E M, Pereira L F F. Pulmonary eosinophilia[J]. Jornal Brasileiro de Pneumologia, 2009, 35(6): 561.

[7]Bhatt N Y, Allen J N. Update on Eosinophilic Lung Diseases[J]. Respir Crit Care Med, 2012, 33(5): 555.

[8]Rokhsara Rafii Md M, Kenyon N J, Louie S. Pulmonary Eosinophilic Conundrums[M]. Challenging Cases in Pulmonology, Springer, 2012, 45.

[9]Rose D M, Hrncir D E. Primary eosinophilic lung diseases[J]. Allergy Asthma Proc, 2013, 34(1): 19.

[10]赵立. Churg-Strauss综合征[J]. 中国实用内科杂志, 2008, 28(8): 628.

[11]Borke M E, Nwagu M U, Obaseki D, et al. Churg Strauss syndrome: a review.[J]. Niger J Med, 2010, 19(2): 136.

[12]Bains S N, Judson M A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Clin Chest Med, 2012, 33(2): 265.

[13]叶枫, 张挪富, 钟南山. 变应性支气管肺曲霉病三例并文献复习[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6): 434.

[14]Wenzel S E, Schwartz L B, Langmack E L, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999,160(3): 1001.

[15]Fernández P E, Olson A L, Frankel S K. Eosinophilic lung diseases[J]. Med Clin n Am 2011, 95(6): 1163.

[16]Greenberger P A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2014, 2(6): 703.

[17]Kim P W, Sorbello A F, Wassel R T, et al. Eosinophilic Pneumonia in Patients Treated with Daptomycin[J]. Drug Saf, 2012, 35(6): 447.

[18]Zompatori M, Bnà C, Poletti V, et al. Diagnostic imaging of diffuse infiltrative disease of the lung[J]. Respiration, 2004,71(1): 4.

[19]Cottin V, Cordier J. Eosinophilic lung diseases[J]. Immunol Allergy Clin, 2012, 32(4): 557.

[20]高露娟, 余进, 李若瑜. 中国大陆地区曲霉病流行现状分析[J]. 中国真菌学杂志, 2010, 4: 247.

[21]Valent P, Klion A D, Rosenwasser L J, et al. ICON: eosinophil disorders[J]. World Allergy Organ J, 2012, 5(12): 174.

[22]Robinson D S. Mepolizumab treatment for asthma[J]. Expert Opin Biol Ther, 2013, 13(2): 295.

通信作者:陈一强, Email: 50900370@qq.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11321613)

收稿日期:2014-12-21

中图分类号:R 563

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)07-164-03DOI: 10.7619/jcmp.201507056