长期口服18β-甘草次酸对大鼠血糖、血脂的影响*

张小兵，陈小婉，侯 赟，马 毅，席克虎，桂 岩，王有虎，张福宏，马春霞，洪 浩，江 英，董 明

(兰州大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科，甘肃 兰州 730000)

长期口服18β-甘草次酸对大鼠血糖、血脂的影响*

张小兵，陈小婉，侯 赟，马 毅，席克虎，桂 岩，王有虎，张福宏，马春霞，洪 浩，江 英，董 明

(兰州大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科，甘肃 兰州 730000)

目的：探讨长期口服不同剂量的18β-甘草次酸(glycyrrhetinic acid，GA)对大鼠血糖及血脂中三酰甘油、总胆固醇的影响。方法：将120只Wistar大鼠随机分成空白对照组30只，低(25 μg/g )、中(50 μg/g )、高(100 μg/g )剂量甘草次酸组各30只，于18β-甘草次酸灌胃第43,99,155,211天及停药后第29天心脏采血，分别测其血糖、三酰甘油、总胆固醇的含量。结果：灌胃第43,99,155,211天及停药后第29天，与同时间点的空白对照组对比，低、中、高剂量组的血糖有下降趋势，但差别无统计学意义(P>0.05)。灌胃第43,99,155,211天及停药后第29天，低、中、高剂量组的三酰甘油和总胆固醇与同时间点的空白对照组对比，差别无统计学意义(P>0.05)。结论：长期口服不同剂量的18β-甘草次酸有降低大鼠血糖的趋势，但无统计学意义；对大鼠的三酰甘油和总胆固醇无明显影响。

18β-甘草次酸；动物；大鼠；血糖；三酰甘油；总胆固醇

甘草次酸是甘草的有效成分之一，化学结构类似于甾体激素，因此具有肾上腺皮质激素样作用。药理学研究表明：18β-甘草次酸是一种具有多种疗效的化合物，具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、镇咳、平喘、祛痰等主要作用。由于其具有较好的生理活性、生物相容性和较低的不良反应，因而成为重要的医药中间体，具有广阔的开发前景[1]。关于甘草次酸副作用的报道主要包括长期或大量服用甘草酸制剂产生的类肾上腺盐皮质激素样作用[2],而其肾上腺皮质激素样的副作用，尤其对血糖、血脂的影响鲜有报道。有学者[3-4]研究了短期口服甘草次酸对大鼠血脂的影响，但长期口服甘草次酸对大鼠血脂中三酰甘油、总胆固醇的影响未见报道。本研究通过观察长期口服18β-甘草次酸对大鼠血糖及血脂中三酰甘油、总胆固醇的变化，探讨其对大鼠血糖、三酰甘油、总胆固醇的影响。

1 材料与方法

1.1 动 物

健康Wistar大鼠96只,雌雄各半，质量200～300 g，由甘肃中医学院动物中心提供，SPF级别动物实验室符合国家标准，注册许可证号：SCXK(甘)2011-0001。

1.2 试 剂

18β-甘草次酸，500 g/袋，AR级，甘肃泛植生物科技有限公司产品，批号12081603。

1.3 动物分组与给药

随机分为空白对照组30只、低剂量组(25 μg/g)30只、中剂量组(50 μg/g )30只、高剂量组(100 μg/g )30只。按照体表面积法[4]计算给药剂量。本实验中所用大鼠的平均体质量为200 g，计算可得大鼠的体表面积约为0.031 1m2。甘草次酸组参照甘草酸苷片，低、中、高剂量分别为正常给药量的5倍、10倍及20倍，即25 μg/g 、50 μg/g 、100 μg/g 灌胃，1 d 1次；空白对照组给予等体积的质量分数9 g/L的氯化钠溶液灌胃。每周称量各组大鼠体质量，并以各组大鼠体质量的平均值为标准计算给药量。动物体表面积转换计算公式[5]如下：

1.4 检测指标

分别于甘草次酸灌胃第43,99,155,211天及停药后第29天，以100 g/L 水合氯醛麻醉大鼠，心脏取血。采用奥林巴斯AU2700全自动生化分析仪检测不同时间点大鼠血糖、三酰甘油、总胆固醇。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 各时间点各组大鼠血糖对比

灌胃第43,99,155,211天及停药后第29天，与同时间点的空白对照组对比，低、中、高剂量组的血糖有下降趋势，但差别无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组 别灌胃第43天灌胃第99天灌胃第155天灌胃第211天停药后第29天空白对照组5.41±1.349.15±1.149.12±2.0211.56±1.328.97±0.23低剂量组4.17±0.17*8.04±0.01*8.07±1.01*10.89±3.20*8.78±0.97*中剂量组4.55±0.83*8.24±0.13*8.30±0.34*11.17±1.48*8.92±1.63*高剂量组4.82±2.23*8.36±0.91*8.62±1.05*11.32±0.98*8.94±1.67*

注：与空白对照组对比，*P>0.05。

2.2 各时间点各组大鼠三酰甘油和总胆固醇对比

灌胃第43,99,155,211天及停药后第29天，低、中、高剂量组大鼠的三酰甘油和总胆固醇与同时间点的空白对照组对比，差别无统计学意义(P>0.05)。见表2、表3。

组 别灌胃第43天灌胃第99天灌胃第155天灌胃第211天停药后第29天空白对照组0.42±0.310.63±0.160.71±0.430.79±0.340.49±0.81低剂量组0.45±0.05*0.69±0.19*0.75±0.09*0.81±0.22*0.43±0.21*中剂量组0.41±0.07*0.65±0.43*0.73±0.24*0.83±0.44*0.47±0.15*高剂量组(mmol/L)0.40±0.28*0.66±0.26*0.77±0.25*0.77±0.92*0.44±0.20*

注：与空白对照组对比，*P>0.05。

组 别灌胃第43天灌胃第99天灌胃第155天灌胃第211天停药后第29天空白对照组1.68±0.221.70±0.211.63±0.171.81±0.341.94±0.07低剂量组1.72±0.32*1.78±0.19*1.65±0.21*1.75±0.37*1.94±0.37*中剂量组1.79±0.12*1.71±0.17*1.59±0.27*1.87±0.23*1.97±0.11*高剂量组1.83±0.24*#1.75±0.19*1.68±0.23*#1.84±0.16*1.95±0.42*#

注：与空白对照组对比，*P>0.05。

3 讨 论

甘草次酸分子结构与氢化可的松相似，是甾体激素代谢失活酶(尤其是11β-OHSD2)抑制剂，可提高内源性和外源性皮质激素的活性。甘草次酸又可作为配体，与皮质激素受体结合呈现出肾上腺皮质激素样作用。研究[6]发现：长期大剂量摄入甘草次酸，可引起高血压、钠潴留、低血钾，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，即为假醛固酮增多症,亦称之为盐皮质激素样作用；而其所具有的糖皮质激素样作用的副作用的研究较少，尤其对血糖及血脂的影响。

赵海燕等[7]研究发现：18β-甘草次酸能有效降低2型糖尿病大鼠的血糖和血脂，改善胰岛素抵抗。Zakirov UB等[8]研究发现：甘草次酸有降低实验性动脉粥样硬化性兔的总胆固醇的作用。Eu CH等[9]研究发现：肥胖大鼠口服甘草次酸100 μg/g 28 d后，血糖下降，三酰甘油和总胆固醇降低。Chandramouli C等[10]研究发现：高蔗糖喂养的大鼠口服甘草次酸100 μg/g 28d，血糖明显降低，血脂有所改善。但甘草次酸对正常大鼠血糖、血脂的影响，尤其是长时间服用的观察未见报道。本实验观察了不同时间点18β-甘草次酸对大鼠血糖及血脂中三酰甘油、总胆固醇的影响，结果发现：阶梯样灌胃18β-甘草次酸后，随着用药时间的延长，3个剂量组大鼠的血糖呈逐渐降低的趋势，但与空白对照组对比，差别无统计学意义(P>0.05)。有研究发现[11-13]：随着大鼠年龄的增长，大鼠血糖会增高，这与本实验中随着大鼠年龄的增长血糖会增高相一致，而经18β-甘草次酸灌胃后血糖有下降的趋势，此与之前所报道的甘草次酸具有降血糖的作用相符合。研究[9]表明：甘草次酸可以恢复胰腺β细胞上的葡萄糖转运蛋白2和葡萄糖激酶的表达，从而提高胰岛素分泌的糖阈阈值。这与糖皮质激素促进糖原异生、增加肝糖原、肌糖原含量及影响机体对胰岛素的敏感性，从而使血糖升高的机制不同。这可能说明甘草次酸对血糖的影响不具有糖皮质激素样作用。

本实验研究发现：随着18β-甘草次酸剂量的增加及给药时间的延长，其对大鼠血脂中三酰甘油和总胆固醇无显著影响，与空白对照组对比，差别无统计学意义(P>0.05)。但孟富敏等[3]研究发现：灌胃大鼠80 μg/g甘草次酸4 d,大鼠的总胆固醇无明显升高；而以低剂量的甘草次酸10 μg/g、40 μg/g灌胃，其总胆固醇明显降低；此外，无论给药剂量高低，18β-甘草次酸对三酰甘油均有降低作用。Chia Yoke Yin等[14]研究发现：给予大鼠甘草次酸100 μg/g，24h后胰岛素的敏感性有所提高，降低了血糖、三酰甘油、总胆固醇。这与本实验长时间口服甘草次酸对大鼠的三酰甘油无影响有所不同(大鼠长时间口服18β-甘草次酸后，三酰甘油、总胆固醇没有升高和降低的趋势)，这说明甘草次酸对血脂的影响可能不仅与其剂量相关，还与口服时间的长短相关。

徐道华等[15]研究发现：大鼠长期口服糖皮质激素，其三酰甘油和总胆固醇显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇降低。这可能是糖皮质激素抑制肝细胞摄入低密度脂蛋白(LDL),减少血浆中LDL向肝内转移代谢有关,从而导致总胆固醇升高[16]。此外,长期应用糖皮质激素可引起胰岛素抵抗[17],胰岛素抵抗还可导致脂蛋白脂酶活性下降,三酰甘油分解代谢减弱,血液中三酰甘油升高[18]。而Moon MH等[19]研究发现：18β-甘草次酸能增加甘油释放，上调三酰甘油脂肪酶的表达，降低三酰甘油。本实验发现：长期口服18β-甘草次酸对大鼠的总胆固醇和三酰甘油无明显影响。这与上述观察到的有所不同，其具体机制仍需进一步研究。

综上所述，长期口服不同剂量的18β-甘草次酸有降低大鼠血糖的趋势，而对大鼠的三酰甘油和总胆固醇无明显影响。此为18β-甘草次酸的运用提供了实验支持。

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(编辑 陶 珠)

1001-6910(2015)07-0048-04 ·实验研究·

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.07.25

张小兵(1961-),男(汉族)，甘肃兰州人，主任医师，博士，研究方向：鼻黏膜生理方向。

国家自然科学基金项目(81160449)；甘肃省卫生厅行业科技计划项目(GSWST2011-06)；甘肃省中医药科学技术研究课题(GZK-2011-22)

2015-01-24；

2015-05-28

R22

B