伊立替康所致迟发性腹泻的中西医诊治

★　郭会　游兴信　(浙江中医药大学第一临床医学院　杭州 310053)

伊立替康所致迟发性腹泻的中西医诊治

★郭会*第一作者：郭会(1989—)，女，湖北襄阳人，在读硕士研究生。研究方向：中西医结合肿瘤防治。Tel：13588091467。游兴信(浙江中医药大学第一临床医学院杭州 310053)

摘要：伊立替康广泛用于转移性结肠直肠癌的一线治疗，但其主要的不良反应是剂量相关毒性-迟发性腹泻，既影响了药物的疗效又降低了患者的体质和生活质量，甚至危及生命。因此，如何有效防治迟发性腹泻的发生有着重要的临床意义。西医药物治疗有明确疗效，但也有一定的限制性。中医中药在防止肿瘤治疗引起的不良反应方面具有独特优势，综合运用于肿瘤临床，间接地提高肿瘤治疗的缓解率并延长患者生存期，在预防和治疗伊立替康所致迟发型腹泻方面取得的疗效就是典型体现。

关键词：伊立替康；迟发性腹泻；中医药

伊立替康(irinotecan,又名CPT-11，商品名：开普拓、艾力))属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，是一种强效DNA拓扑异构酶I抑制剂，是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，也可以引起其他周期细胞的死亡。DNA拓扑异构酶I抑制剂可使拓扑异构酶I失活、引起DNA单链的断裂、抑制DNA的复制，从而抑制细胞的增值[1]。CPT-11于1998年获FDA批准用于标准化疗方案治疗后转移性结肠直肠癌复发和恶化的治疗；于2000年3月获FDA批准联合5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF)用于转移性结肠直肠癌的一线治疗；它对肺癌、卵巢癌、胃癌也有一定疗效[2]。但其主要的不良反应剂量相关性毒性-迟发性腹泻影响了药物的治疗，因此该不良反应的预防及控制直接影响化疗方案的执行、肿瘤控制和患者的安全，是保证化疗顺利进行的重要环节。中医学在治疗腹泻方面有独特优势，近年来中医药治疗伊立替康的研究越来越多。现就迟发性腹泻的中西医诊治进行概述。

1迟发性腹泻的概念及其发生机制

伊力替康所致迟发性腹泻在临床诊断中属于化疗相关腹泻(Chemotherapy Induced Diarrhea，CID)，是指使用药物24h之后出现的腹泻，可导致虚弱、脱水、电解质紊乱、血容量减少、休克甚至危及生命。迟发性腹泻的表现：(1)每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数；(2)出现软便、稀便或水样大便；(3)频繁的腹痛和(或)腹部胀气；(4)胃部疼痛；(5)感觉乏力、虚弱。腹泻的分级是依据NCI CTCv4.02标准，分0～5级[3]。

近年来对迟发性腹泻发生机制的研究主要包括以下两个方面：代谢产物SN-38与UGT1A1：(1)伊立替康在肝脏转化为具有细胞毒效应的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)[4]，SN-38经过肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)转化为无活性的SN-38G，三者均随胆汁排泄，然后随粪便排出体外。而SN-38G又可以被肠道内的β-葡萄糖苷酸酶转换为有活性的SN-38，同时CPT-11和SN-38被肠道再次吸收形成肝肠循环从而造成SN-38在肠道内的累积。SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键，可以引发肠结构和功能的改变，这种内环境的改变又可能有利于不同种属的细菌大量、混杂的繁衍，致使菌群失调，从而导致腹泻的发生[5-6]。(2)UGT1A1是CPT-11活性产物的主要代谢酶，有研究表明CPT-11引起的不良反应与UGT1A1基因多态性密切相关[7]。

2中医对腹泻的认识

伊力替康所致腹泻，在中医学中属于“泄泻”“下利”等病证范畴。泄泻一病首载于《内经》，并对其病因病机等有较全面的论述，如《素问·阴阳印象大论》有：“湿盛则濡泄”“春伤于风，夏生飨泄”，指出风、寒、湿、热皆可致泄，并指出发病和季节、饮食、起居有关。《素问·脏气法时论》：“脾病者，虚则腹满肠鸣，飨泄食不化。”《景岳全书》记载：“泄泻之本，无不由于脾胃。”指出主病之脏在脾。又有《景岳全书·泄泻》中：“若饮食不节，起居不时，以致脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气不能输化，乃至合污下降而泻痢作矣。”《医宗金鉴》中有“无湿不成泻”之说，指出湿盛为其标。然《医方集解》汪昂指出：“久泻皆由肾命火衰，不能传责脾胃，故大补下焦元阳，使火盛土强，则能制水而不复妄行。”指出久泻伤阳气，气不归根，肾阳不足，命门火衰，则不能温养脾土，亦致运化失司。总之，泄泻的发生属本虚标实，以脾肾阳虚为本，湿邪偏盛为标。

3迟发性腹泻的防治

3.1复方中药治疗半夏泻心汤最早出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》：“但满而不痛者，此为痞，柴胡不中与之，宜半夏泻心汤。”现可用于寒热错杂之肠鸣下利。日本Mori[8]报道了在晚期非小细胞肺癌中应用半夏泻心汤预防伊立替康所致腹泻的研究，共43例入组，可评价患者41例，其中半夏泻心汤组(化疗前口服)18例，对照组23例。最后研究发现，半夏泻心汤组在腹泻的严重程度方面明显轻于对照组，Ⅲ度腹泻在半夏泻心汤组仅有1例，而在对照组有6例，IV度腹泻半夏泻心汤组未发生，而在对照组有4例。日本的药理实验进一步研究证明半夏泻心汤可以促进IL-15细胞因子的表达，防止肠微绒毛的缩短与破坏；其中的黄芩苷对肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶具有抑制作用；半夏泻心汤治疗后可以增加结肠环氧合酶-2和前列腺素E2水平，减少水和电解质向肠腔移动[9]。蔡菊芬等[10]研究半夏泄心汤对伊立替康致小细胞肺癌荷瘤鼠腹泻的作用，发现半夏泻心汤给药组荷瘤鼠活动能力有明显改善,体重下降减缓,并能减少腹泻的发生。

生姜泻心汤由半夏泻心汤减干姜二两，加生姜四两而成，减轻了燥热之性，又加强了化散水气之功，止泻同时又不致便秘。贾立群[11]通过临床证实生姜泻心汤能有效预防伊立替康所致迟发性腹泻。邓海燕等[12-13]实验研究，推测生姜泻心汤可以保护肠黏膜结构完整性，改善肠黏膜损伤程度，从而预防迟发性腹泻的发生。

参苓白术散此方是在四君子汤基础上加山药、莲子、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗而成，是治疗脾虚湿盛泄泻的常用方剂。丁军利等[14]利用动物模型探讨参苓白术散对伊立替康化疗大鼠迟发型腹泻的预防作用，结果显示，中药低、中、高剂量组均显著降低了腹泻的发生率，减轻了肠黏膜的损伤，降低了促炎细胞因子IL-6、TNF-释放，升高了抑炎细胞因子IL-10的分泌，并且呈现出剂量依赖性。研究提示，参苓白术散可能通过调整机体的免疫状态、抑制炎症反应从而预防了迟发型腹泻的发生。

黄芩汤《注解伤寒论》：“虚而不实者，苦以坚之，酸以收之，黄芩，芍药之苦酸以坚敛肠胃之气；弱而不足者，甘以补之，甘草，大枣之甘以补固肠胃之弱。”此方清热止痢，可用于热性泄泻。任延毅等[15]研究44例结直肠癌患者接受含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果，试验组给予FOLFIRI方案化疗,同时化疗前給予黄芩汤,对照组采用FOFIRI方案+空白对照，结果显示预防组腹泻的发生率较对照组有统计学意义(P<0.05)。吴琼等[16]通过实验研究证实黄芩汤通过改善肠黏膜损伤程度、增加肠组织NO含量和减少PCNA表达,从而对CPT-11所致迟发性腹泻具有预防作用。

其他复方中药制剂王祥麒等[17]采用脾肾双补法治疗伊立替康所致延迟性腹泻。25例患者每日1剂脾肾双补方，清水煎至200mL，早晚分2次服，结果25例中治愈23例(92.0%),好转2例(8.0%),未愈0例(0.0%),总有效率100.0%，所有病例均未见明显不良反应。裴俊文等[18]采用止泻解毒汤辅助伊立替康化疗方案治疗36例非小细胞肺癌患者，显示止泻解毒汤能预防伊立替康延迟性腹泻的发生，提高治疗的顺应性。李利亚等[19]报道了四神丸加味对恶性肿瘤化疗药物所致的脾肾虚寒型腹泻的疗效和全身证候改善情况。治疗组20例口服四神丸加味；对照组19例口服培菲康胶囊。2组均以7日为一疗程。结果显示，治疗组治愈率为75%，总有效率为100%，对照组治愈率为26.3%，总有效率为68.4%，2组比较差异具有显著性(P<0.05)。

3.2中医外治法蒋云姣等[20]采用隔盐灸治疗盐酸伊立替康方案化疗所致腹泻患者收到较好疗效。李倩[21]将70例拟接受含伊立替康或氟尿嘧啶化疗方案的肿瘤患者随机分成治疗组(36例)与对照组(34例)，治疗组应用艾灸+化疗,对照组单纯应用化疗。结果:在CID发病率方面,治疗组CID发病率为8.3%,对照组CID发病率为26.4%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。李洪文[22]采用中药敷脐治疗CID 31例，敷脐中药为诃子10g、肉豆蔻15g、炒艾叶10g、肉桂6g、公丁香10g。结果显示临床治愈(治疗后连续3d大便次数减少至每日2次以下，大便性状恢复正常)26例(83.87%)，有效(大便次数较治疗前减少50%以上，但未恢复正常)5例(16.13%)，取得较好疗效。

4展望

伊立替康正普遍被用于临床，如何有效防治迟发性腹泻并已成为亟待解决的问题。近年来UGT1A1基因多态性的研究越来越多。原振等[23]系统评价结果显示：UGT1A1*28纯合突变型或杂合突变型与UGT1A1*1/*1野生型相比，使用伊立替康后3～4级腹泻的风险大为增加，表明UGT1A1可以作为迟发性腹泻的预测分子。然而，上述中药研究并没有明确患者的基因型，因此并不能明确迟发性腹泻的中医证型是否与UGT1A1基因型存在某种联系。如何根据基因型选择中医证型从而辨证施治尚缺乏循证医学证据，这将是未来进一步的研究趋势。

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Diagnosis and Treatment of Delayed-onset Diarrhea Caused by Irinotecan with Chinese Traditional Medicine and Western Medicine

GUO Hui, YOU Xing-xin

TheFirstClinicalMedicalCollege,ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China.

Abstract:Irinotecan is widely used asthe first-line treatment of metastatic colorectal cancer. The main adverse reactions is dose-related toxicity-delayed diarrhea which not only affects the drug's efficacy but also reduces the patient's physical fitness and quality of life, and even threaten their lifves.So, how to effectively prevent the occurrence of delayed diarrhea has important clinical significance.Western medicine has a clear effect of drug treatment, but there are certain limitations.Chinese medicine has a unique advantage in the prevention of adverse reactions caused by cancer treatment, with the comprehensive applicationof Clinical Oncology, indirectly improve the response rate of cancer treatment and prolong survival.The prevention and treatment of irinotecan-induced delayed diarrhea efficacy is a typical expression.

Key words:Irinotecan; Delayed Diarrhea; Traditional Chinese Medicine

收稿日期：(2014-11-04)编辑：秦小珑

中图分类号：R256.34

文献标识码：A