自身免疫性卵巢早衰的中西医治疗

自身免疫性卵巢早衰的中西医治疗

赵倩颖1，刘建敏2，王佩娟2*

(1.南京中医药大学，南京 210028；2.江苏省中西医结合医院，南京 210028)

摘要：众多研究表明，自身免疫是导致POF(primary ovarian failure)的重要因素。自身免疫性POF的免疫紊乱机制主要表现为ACA、SCA、AOA等抗体的异常以及淋巴细胞亚群的失衡。目前临床除激素替代治疗，促排卵治疗及赠卵胚胎移植等常规卵巢早衰疗法外，还包括糖皮质激素的免疫抑制疗法,此外调节性T细胞及干细胞的治疗也有较多的动物实验研究成果，而临床疗效尚需进一步的证实。中医治疗该病通过辨证论治予以活血调经、理血调肝、补肾健脾、清热活血、温补肾阳等疗法，在早期防治和改善症状方面效果显著。目前，该病在诊断和治疗上都有一定难度，明确诊断和深入了解其发病机制是早期干预治疗该病的关键。

关键词：卵巢早衰;自身免疫;中医疗法;西医疗法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.020

中图分类号：R711.75文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)06-0595-03

作者简介:赵倩颖(1989-)，女，硕士研究生，主要从事妇科内分泌疾病研究。

收稿日期:(责任编辑：王丹2014-10-13)

*通信作者:王佩娟，电子信箱-pjwang@vip.sohu.com

Treatment of autoimmune premature ovarian failure with TCM and Western medicine

ZHAO Qianying1,LIU Jianmin2,WANG Peijuan2*

(1.Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210028,China;

2.Jiangsu Province Hospital of Integration of Chinese and Western Medicine,Nanjing 210028,China)

Abstract:Numerous studies have shown that autoimmunity is an important factor leading to POF (primary ovarian failure).The immune disorder mechanism in autoimmune POF mainly manifest as the abnormity of ACA antibody,SCA antibody and AOA antibody,and also the imbalance of lymphocyte subpopulation.The current methods in clinical application except hormone replacement therapy,induced ovulation and in vitro fertilization with donor oocytes and embryo transfer normal ovarian,also including immunosuppressive therapy with glucocorticoids.In addition,regulatory T cell and stem cell therapy have obtained some achievements in animal experiments,but clinical efficacy remains to be confirmed further.Traditional Chinese medicine treatments by syndrome differentiation including promoting blood circulation to restore menstrual flow,regulating liver blood,tonifying kidney and spleen,heat-clearing and blood-activating,warming and invigorating kidney yang and so on,they can improve symptoms and prevent POF in the early phase of this disease.At present,this disease has certain difficulty in the diagnosis and treatment,definitive diagnosis and in-depth understanding of the pathogenesis is the key to treatment the disease in early stage.

Keywords:premature ovarian failure;autoimmune;Chinese medicine therapy;western medicine therapy

卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF)是指育龄期妇女出现的以闭经、性欲减退、高促性腺激素水平和低雌激素水平为特征的一种妇科内分泌疾病,POF的发病因素较为复杂，研究调查显示，约有5%的POF患者被认为具有自身免疫性卵巢炎[1]，其中肾上腺自身免疫源性是最常见的，占病例的60%～80%[2]。诊断POF的标准包括，年龄在40岁之前,临床表现包括闭经、性欲减退，卵泡激素水平(FSH)高于40 IU/L,和雌激素水平低于50 pg/mL(至少检测2次)[3]。自身免疫性卵巢早衰的诊断尚无统一标准，C.A.Silva等人总结提出最新可供参考的诊断标准分为3个程度:1)疑似，在诊断POF的基础上，有卵巢自身抗体和肾上腺皮质和类固醇细胞抗体的存在，无自身免疫性疾病；2)高度怀疑，在诊断POF的基础上，有卵巢自身抗体的存在，有自身免疫性疾病的存在；3)确诊，在诊断POF的基础上，有卵巢自身抗体、肾上腺皮质和类固醇细胞抗体存在，或仅有后两项，有自身免疫性阿狄森氏病(APSⅠ型或Ⅱ)的存在[4]。

1免疫学机制

POF患者体内常见的抗体异常包括肾上腺皮质抗体(ACA)和类固醇细胞抗体(SCA)以及抗卵巢抗体(AOA),SCA与ACA两种抗体联系紧密，研究发现,SCA可能通过补体依赖的细胞毒作用杀伤类固醇细胞从而导致POF，而ACA很有可能是POF的结果而非原因。[5]致病性的AOA增多或产生新的异常AOA,作用于卵巢抗原的特异性靶细胞，引起过度的抗原抗体反应,导致卵巢细胞的病理性损伤，使卵泡过度闭锁，影响卵巢的内分泌功能，此外还有抗颗粒细胞膜抗体、抗卵浆抗体和透明带(ZP)抗体等也与各种免疫紊乱有关。

POF患者出现的激素减退症状及体内存在的免疫异常与淋巴细胞亚群失衡有关。此时外周血的CD4+T细胞减少，而CD8+T细胞增多，CD4+T/CD8+T细胞的比值下降。[6]近几年该领域研究较多的还有调节性T细胞(Treg)，特别是其中的CD4+、CD25+Treg，Treg是维持体内免疫系统稳态的必要细胞，在预防自身免疫性疾病以及控制移植排斥反应中发挥非常重要的保护作用，能够抑制免疫反应，谢江燕等[7]对17例POF患者(实验组)，11例卵巢储备功能减退DOR患者(实验组)，以及16例健康育龄女性(对照组)，通过流式细胞仪定量检测外周血Treg数量，结果显示与对照组相比，POF患者及DOR患者Treg比例降低，有统计学意义。

2西医治疗

目前尚无可用于自身免疫性卵巢早衰的治疗指南，一般根据患者的需求采取相应常规卵巢早衰的治疗方案，如性激素补充治疗，以及有生育要求的患者给予赠卵治疗，对于伴有其他自身免疫性疾病的患者，目前有以下几种治疗方式。

2.1激素治疗大剂量短效的糖皮质激素可以暂时抑制体内免疫反应及抗体的生成，并可以选择性的作用于Treg，增强T细胞对B细胞的抑制作用。另有文献证实，雄激素也可以起到免疫调节的作用，施晓波等[8]采用丙酸睾酮腹腔注射使用小鼠透明带多肽建立卵巢早衰模型的小鼠，结果显示，雄激素能显著改善小鼠自身免疫性卵巢早衰，并且早期治疗效果明显优于晚期。

2.2调节性T细胞除了激素疗法，调节性T细胞(Treg)治疗自身免疫性疾病的研究也日渐成熟，Treg可为天然型Treg(nTreg)和自适应性Treg(iTreg)，两者都有调节自身免疫的作用,可以在功能上互补。目前治疗作用的研究主要集中在iTreg的体外诱导生成机制和体内注射的疗效观察方面,Li等[9]在动物实验中联合接种小鼠透明带蛋白3(mZP3)DNA疫苗和mZP3蛋白，在体内诱导iTreg来治疗小鼠的自身免疫性卵巢疾病，结果显示，iTreg在体外抑制了mZP3抗原特异性T细胞的反应同时减少了细胞产生的抗炎因子。此法为从免疫调节的角度治疗疾病提供了新思路,将成为治疗自身免疫性POF及其他免疫性疾病的新的有效方法。

2.3干细胞疗法干细胞疗法是目前国内外研究的热点，可分为胚胎干细胞和成体干细胞，其中研究较多的是成体干细胞，间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是来源于中胚层的成体干细胞，具有免疫抑制和免疫逃避的性能，可以从骨髓、脂肪、滑膜、肌肉等组织以及羊水、脐带血中分离，李威娜等[10]在动物实验中利用猪卵巢蛋白主动免疫小鼠建立免疫损伤卵巢的小鼠模型，将GFP转基因小鼠骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)通过腹腔移植到小鼠体内，结果显示，MSCs经腹腔移植可到达卵巢组织发挥作用，表现为卵巢的各级卵母细胞增多，形态恢复正常，同时减少颗粒细胞的凋亡。

3免疫性POF的中医病因病机

卵巢早衰在中医虽无确切病名，但可见相关描述，根据临床特征，可归属“经闭”“月经过少”“血枯”“血隔”“月经先后不定期”“不孕”等范畴，《医学正传》云：“月经全借肾水施化，肾水即乏，则经血日以干涸。”《傅青主女科·调经》云：“经云女子七七而天癸绝， 有年未至七七而经水先断者，人以为血枯经闭也。 医见其经水不行，妄谓之血枯耳。其实非血之枯，乃经之闭也。”故因而本病的根本病机责之于肾虚，与心、肝、脾受损也有密切关系，情志刺激、饮食不节、起居失调、以及各种外界有害物质导致肝郁气滞、脾胃亏虚、阴阳平衡失调也有着密切的关系。因此在临床上可辨为肾虚血瘀型、肾虚肝郁型、脾肾亏虚型、阴虚火旺型等。

3.1活血调经《肾虚血瘀论》云：“久病则虚，久病则瘀，虚可致瘀，瘀可致虚。李积敏在大量临床观察研究的基础上总结出“肾虚血瘀”学说，是从“虚”“瘀”这一角度揭示中医妇科疑难病的一般病机规律。临床和实验上这一理论也得到多方验证，王佩娟等[11]的研究表明补肾活血汤对制动应激导致卵巢早衰大鼠的卵巢功能有保护作用，高、中剂量可明显升高模型大鼠血清雌二醇水平(P<0.05),降低模型大鼠血清中异常升高的激素水平(P<0.05)，升高抑制素和卵泡抑素水平(P<0.05-0.01)。王慧民等[12]对40例免疫性POF患者采取分组对照试验，治疗组用补肾活血中药,对照组用西药人工周期，结果显示,补肾活血法能改善自身免疫性卵巢早衰患者临床症状、降低血FSH、LH水平，增加血E2浓度，改善其免疫失衡状况，在免疫抗体转阴率方面与对照组差异具有统计学意义[12]。

3.2理血调肝《临证指南医案》云：“女子以肝为先天，阴性凝结，易于拂郁，郁则气滞血亦滞。”长期情志不畅而导致肝郁气滞，气机不畅及其引发的病理产物又可导致妇科多种疾病的产生。蔡品均等[13]对免疫性卵巢早衰小鼠予补肾调肝方(乌萸汤组方)灌胃，大剂量组的FSH、LH与西药组无统计学意义(P>0.05)，但与模型组比较明显降低，结果有统计学意义，说明补肾调肝中药方剂对自身免疫性卵巢早衰小鼠有一定的治疗作用。

3.3补肾健脾《素问·上古天真论》指出“五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕；六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白”。脾胃为后天之本，脾胃的盛衰也与卵巢早衰有着密切的关系。李秀华[14]对30例POF患者和30例健康女性检测外周血T淋巴细胞亚群水平，发现POF患者CD4+明显下降，CD8+明显上升，CD4+/CD8+下降，免疫功能下降，运用健脾补肾方治疗后卵巢功能改善，CD4+,CD4+/CD8+明显上升，免疫功能增强。

3.4清热活血肝肾阴虚型卵巢早衰患者伴阴虚火旺症状明显者，可在补肾调经的基础上辅以清热活血，以达到正本清源，表里兼治的效果。龙田[15]对58例自身免疫性卵巢早衰患者采取分组对照实验，治疗组用清热活血法同时配合西药人工周期治疗，结果显示，治疗组的治愈率明显高于对照组(P<0.05)。且在症状改善方面也更具优势。

3.5温补肾阳POF患者精血不足,阴阳失调,命门火衰，表现为肾阳虚证型者,治以补肾助阳、阴中求阳为法。张景岳云：“善补阳者,必于阴中求阳,则阳得阴助而生化无穷。”卢晓男等[16]对60例卵巢早衰患者采取分组对照实验，治疗组用补肾二仙汤，对照组采用人工周期疗法，结果显示，治疗后治疗组的总有效率、临床症状改善率和血清FSH,降低水平与对照组相比，有显著差异，同时治疗组治疗后CD4升高、CD8降低、CD4/CD8比值升高,故此方可能通过刺激T细胞免疫调节机制,达到缓解和抑制卵巢的自身免疫损伤。

4结语

中药治疗POF机制并不明确，是通过多靶点、多环节调控。但相比西药副作用小,临床疗效显著,且治疗方式多样。临床观察发现处于卵巢早衰早期的卵巢功能减退(DOS)的患者一般以先天肾气不足为本，后天生活起居失调为诱因，临床多表现为月经的紊乱，病情较轻，治疗及去除病因后恢复正常月经和生育能力的可能性较大，而卵巢早衰后期的患者往往病因病机相对复杂，表现为绝经伴绝经前后诸病的较多，肾气渐衰，恢复正常月经和生育能力的可能性相对较低。

综上所述,免疫性POF发病机制仍未明确，治疗尚未统一，目前在临床上尽早诊断并采取适当的方式治疗是影响预后的关键，中药治疗该病具有“治未病”的重要意义，但从科学的角度解释中药复方干预体内免疫调节的途径尚有待于进一步的研究，如江苏省中医药研究院的初步研究表明，补肾活血中药复方含药血清可体外诱导小鼠Foxp3Treg生成,提示中药复方除改善卵巢功能外还可能通过该环节发挥免疫调控作用。此外西医免疫治疗、中医证型的规范化研究以及有效方剂的中药药理研究、相关动物实验将是未来几年中该领域的主要研究方向。

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