晚期结直肠癌的治疗现状

蔡则灵 喻春钊



·综 述·

晚期结直肠癌的治疗现状

蔡则灵 喻春钊

结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一。近年来其早期诊断率虽然有所提高，但大部分病人确诊时已属于晚期。这些病人治疗效果差，预后不良。随着科学技术水平的提高，新的外科技术、放化疗技术以及新型分子靶向药物应用于临床，晚期结直肠癌治疗有了长足进步。本文对近年来晚期结直肠癌的治疗现状作一综述。

晚期结直肠癌 综合治疗 进展

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界第三大常见肿瘤，每年全世界有近1 233 700例新发病人和608 700例死亡病人[1]。我国2010年肿瘤登记资料显示，我国CRC的发病率为20.90/10万，位居恶性肿瘤发病率的第6位，死亡率为10.05/10万，位居第5位[2]。近年来外科技术的改进、放化疗技术的进步以及分子靶向药物的出现，晚期CRC的治疗有了长足的进步。目前，晚期CRC有效治疗方法除了手术，还有放化疗、物理消融、靶向治疗等。本文就晚期结直肠的治疗现状进行综述。

一、晚期CRC定义

晚期CRC分为局部晚期和全身晚期2种类型。局部晚期，通常指存在相对较高复发率和环周切缘阳性率的cT3/4NxM0或cTxN+M0[3]，但也有少数学者[4]将其描述为有肿瘤浸润或固定于局部组织或脏器，不能完整切除或存在大体或镜下残留的CRC。全身晚期病人泛指Ⅳ期病人。Ⅳ期CRC又可分为ⅣA期和ⅣB期。ⅣA期即任何T、任何N、M1a(转移局限于单个器官或部位，如肝脏、肺、卵巢，非区域淋巴结转移)，ⅣB期即任何T、任何N、M1b(存在多个远处脏器的转移或腹膜转移)[5]。

二、晚期CRC的手术治疗

目前，手术完全切除仍然是晚期CRC病人唯一可能获得治愈的方法。近年来化疗方案的进步以及新靶向药物的应用，极大地提高了晚期CRC切除率。同时射频消融、无水酒精注射应用等也使多发转移瘤获得更多手术机会。当前，选择适宜的手术时机和恰当的治疗策略对晚期CRC病人十分重要。晚期CRC的手术治疗包括：传统的手术治疗和腹腔镜手术。

(一)局部晚期CRC的手术治疗

对于局部晚期CRC，若术前或术中诊断为完全可切除(通常指cT3/4NxM0的CRC)，手术常采用全直肠系膜切除术，并尽量做到R0切除；若存在局部粘连、浸润固定等不能完全切除情况，临床上则通常采用联合多脏器切除方案；而对于那些无法在术前乃至术中准确判断受累组织和脏器是癌性浸润还是炎性浸润的局部晚期CRC，目前多提倡受累组织或脏器的联合切除[6]。近年来多项研究也发现扩大根治手术(包括保留神经的联合骶骨切除术、全盆腔脏器切除术、后盆腔脏器切除后利用腹直肌皮瓣重建阴道与会阴)有望使更多局部晚期CRC病人获得延缓病情的机会[7-9]。因此，所有局部晚期CRC病人，甚至是有周围脏器或组织浸润的病人均应积极争取手术治疗，必要时可行联合脏器切除术。针对那些局部晚期CRC不能达到R0切除病人则可通过术中放疗、术后辅助放化疗以及靶向药物的应用来延缓病情进展，进一步延缓生存时间。

(二)全身晚期CRC的手术治疗

1．结直肠癌肝转移的手术治疗 结直肠癌肝转移是CRC病人最主要的死亡原因，手术切除肝转移灶是这部分病人获得治愈的最佳方法。2013年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南也明确指出：所有符合手术条件的病人均应积极接受手术治疗，而部分最初无法切除肝转移的病人可经治疗并转化为可切除病灶后，再适时手术治疗。近年来CRC肝转移的手术适应证不断扩大，多项研究显示1 cm的安全切缘不再是手术标准，强调显微镜下切缘阴性，即保留至少为全肝体积的20%即可[10-12]。临床上，CRC肝转移可分同时性和异时性两种，两者手术方式有很大不同。同时性肝转移手术模式又可细分一期同步切除和二期分阶段切除两种，目前绝大多数学者倾向于第一种手术方式。魏猛等[13]的临床荟萃分析结果和李宇杰等[14]的Meta分析结果也证实了同期手术和分期手术在围术期死亡率、5年生存率方面差异无统计学意义，但前者较后者出血量明显减少、住院时间明显缩短。但由于这些报道多为回顾性研究，只能在一定程度上表明同期手术和分期切除手术同样具有安全性和有效性，临床上还需更多的大样本、多中心的前瞻性随机对照试验的研究证据来支撑该结论。此外，国外学者Stella等[15]发现如果在第一阶段肝转移灶切除的同时切除原发灶反而使术后并发症明显增多，同时中位生存期也有所缩短。这可能与原发灶在一定程度上能抑制转移灶的生长有关，故对于CRC同时合并肝转移手术是同期切除还是分期切除目前国际上仍存有争议。此外，考虑到手术的安全性，临床上应谨慎对待那些行根治手术并同期切除较大范围肝转移灶的CRC病人，术前对病人病情、全身状况、原发灶与肝转移灶进展程度以及术者经验综合考虑。异时性肝转移一般分可切除病灶和不可切除病灶，前者应用手术和术后辅助化疗或者新辅助化疗后行手术切除，后者应用转变化疗方案直至可达到手术切除标准，再行手术切除。而近年来由于新化疗药物(卡培他滨)以及分子靶向药物(西妥昔单抗、贝伐珠单抗)等出现也使得转变化疗方案更加切实可行，多项研究证实CRC肝转移病人在接受结合西妥昔单抗和FOLFOX或FOLFIRI化疗方案后，其切除率明显增加[16-17]。

目前CRC肝转移术后复发率仍较高，接近57%[18]。而近年来发展较快的化疗方案、射频消融治疗技术只能在一定程度上降低癌肿局部复发率，对已确定复发的病例只能缓解症状，再次手术切除成为这类病人谋求长期生存的唯一选择，但对于转移情况严重且转移部位较多的病人应选择姑息法[19]。此外复发病人术前采取辅助化疗，通过进行减少肿瘤体积、缩小切除范围进一步降低切除操作难度，或者在术后可进行周期化疗，强化治疗效果。

2．结直肠癌肺转移的手术治疗 肺是CRC发生远处转移的第二靶器官，仅次于肝脏，手术切除是这类病人有望治愈的唯一手段。近年来多项研究也显示CRC肺转移病人手术切除组较未手术组，其5年生存率明显提高[20-21]。临床上，CRC肺转移手术方式的选择主要根据肺转移病灶的解剖位置：外周型病灶，常采用经典术式，即距离病灶0.5～1 cm进行楔形切除，但对于局部多发转移可考虑肺段切除术或肺叶切除术；中央型肺转移癌，常需要进行全肺切除。临床上CRC肺转移的病人只有1/3具有手术机会，绝大多数病人由于存在各种相对禁忌证而无法手术[22]。至于CRC肺转移瘤手术后的淋巴结处理，目前大多数医疗机构还未将其作为常规步骤，临床上也缺乏统一标准，需要更多前瞻性研究证实。

3．CRC其他转移的手术治疗 晚期CRC还容易转移至卵巢，转移率为3%[23]，是女性CRC病人第二常见的转移。目前绝大多数研究者认为手术是CRC卵巢转移的首选方案，因为治愈性切除能提高病人的生存时间。除治愈性切除外还可进行预防性切除，预防性切除有更好的5年生存率，但Tentes等[24]研究显示，预防性切除卵巢对长期生存率没有影响，且切除双侧卵巢可能提前造成围绝经期症状。故对于无卵巢转移者是否预防性双侧卵巢切除应慎重考虑。晚期CRC还可转移至腹膜等部位，这些病人的无进展生存期和总生存期通常都比较短。临床上治疗腹膜转移除了化疗外，还可根据需要进行姑息手术和支架置入术。Chua等[25]研究显示，细胞减灭术(即腹腔剥离手术)和术后腹腔热灌注化疗可延长CRC腹膜转移病人的生存期，但还需更多的临床试验比较其收益和风险。

4．CRC的其他治疗 晚期CRC常可导致急性肠梗阻。此类病人除手术外，也可选择自膨胀金属支架(SEMS)解决肠梗阻。临床上发现支架置入后解除梗阻再行手术治疗比肠梗阻行急诊手术带来的术后感染、肠造瘘率、住院时间、死亡率等均低。但最近Cennamo等[26]和Small等[27]的研究提示使用贝伐单抗的病人如果进行直肠或结肠支架可能增加肠道穿孔的风险。故选择SEMS治疗CRC并急性肠梗阻应慎重，警惕支架置入所致的肠穿孔。

(三)腹腔镜手术

CRC腹腔镜手术技术在近20年来得到极大发展，为晚期CRC可供选择的一种方案。与开放性手术相比，腹腔镜手术治疗晚期CRC尤其是CRC肝转移具有创伤小、出血少、术后恢复快、住院时间少等优点[28]。另外，Lujan等[29]的回顾性临床研究也证实了腹腔镜手术与传统开放手术相比，在复发率及总生存率方面没有明显差异。当然，腹腔镜手术也有一些不足，比如费用和技术；但随着内镜切割闭合器和管状吻合器等国产设备、器械的逐渐发展和更多医生掌握腔镜手术技术，这些问题都将迎刃而解。

三、新辅助治疗

新辅助治疗是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，目前已成为不可切除晚期CRC病人获得手术切除的重要方法。绝大多数学者认为T4期和晚期T3期(肿瘤浸润直肠系膜筋膜)病人可从新辅助治疗中获益。

(一)新辅助放疗

目前新辅助放疗和手术时间安排有两种方案：①短程放疗(SCRT)，每次5 Gy×5 d，总剂量25 Gy，放疗结束5～10 d手术；②长程放疗(LCCRT)，分次剂量为1.2 Gy或1.8 Gy，25～33 d完成，总剂量45～50 Gy，放疗结束后4～8周进行手术。近年来，长程放疗联合化疗得到广泛应用，北美和欧洲一些国家甚至将其作为T4或浸润直肠系膜筋膜的晚期T3 CRC病人的首选[30]。另外，美国结直肠外科医师学会的直肠癌诊治应用指南2013修订版[31]更是将术前长程放化疗增添为需要降期的局部进展期直肠癌的标准治疗方案。

(二)新辅助化疗

研究表明，在晚期CRC切除术前行新辅助化疗效果显著，既可提高病灶的切除率，又可减少疾病的复发率。新辅助化疗的方案过去多采用氟尿嘧啶(5-Fu)单药或联合甲酰四氢叶酸，但近年来多项研究发现口服卡培他滨的病人其无病生存期和总生存期较静注5-Fu/LV组无明显差异，甚至优于后者，但卡培他滨组不良反应更少。2014年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(Version 2)更是将FOLFOX或CapeOx方案作为可切除的转移性肿瘤的推荐方案。此外，新辅助化疗对转移灶不可切除的晚期CRC病人同样有一定作用，Ardito等[32]的研究发现规范的新辅助化疗可提高不可切除的转移病灶安全切除率。

对于5-Fu、奥沙利铂、伊立替康治疗失败的晚期CRC病人，可使用帕尼单抗。另外，国外多项研究显示西妥昔单抗联合化疗可提高晚期CRC手术切除率[33-35]。但2014年NCCN指南(Version 2)指出任何KRAS突变(外显子2和非外显子2)或NRAS突变(外显子2和非外显子2)病人都不应该使用帕尼单抗和西妥昔单抗，这与之前Douillard等[36]的研究分析提示KRAS基因外显子3、4和NRAS基因外显子2、3、4若存在突变可导致抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗的治疗无效甚至有害的结论一致。此外2014年NCCN指南还指出所有转移性CRC病人都应该进行KRAS和NRAS突变基因分型，并可在条件允许的情况下对KRAS和NRAS的非外显子2检测其突变状态。

目前，并不是每个CRC伴肝转移或肺转移病人均可从新辅助治疗中收益，同时由于新辅助化疗所用的化疗药物也会对肝脏等组织造成一定的损伤，如脂肪沉积、肝细胞萎缩坏死和肝窦扩张，从而导致一系列的并发症，故如何挑选出真正受益的优势人群还需要更多的临床试验。

四、姑息性化疗

对于无法手术的晚期CRC，可选用姑息化疗。临床上常将氟尿嘧啶类药物与奥沙利铂或伊立替康联合应用，方案有FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)、CapeOx(奥沙利铂+卡培他滨)等。通常将能耐受化疗的病人推荐应用联合化疗作为其一二线治疗，常用方案有FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx；不能耐受联合化疗的病人可选择5-Fu/LV加减靶向药物，或5-Fu持续灌注，或卡培他滨单药方案；最后对于一般情况或器官功能情况都很差的晚期CRC病人，则不建议化疗，而应转为支持治疗。

五、分子靶向治疗

近年来，新型分子靶向药物的应用为晚期CRC病人带来了新的福音。多项大型随机对照研究证实分子靶向药物联合化疗能提高晚期CRC病人的临床疗效。

西妥昔单抗(cetuximab,C225)是一种重要的靶向药物。CRYSTAL试验[37]显示西妥昔单抗联合FOLFIRI方案可通过显著延长转移性CRC病人的无进展生存期(PFS)降低其疾病进展风险，明显提高疾病缓解率。而OPUS、ACROBATⅡ期临床研究显示西妥昔单抗联合FOLFOX方案，中位无进展生存期、总生存期和缓解率均明显改善[38-39]。但英国医学研究理事会的COIN试验[40]结果却显示西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗方案FOLFIRI或FOLFOX并未改善KRAS及BRAS野生型的总生存期，仅在缓解率上收益，故联合西妥昔单抗还不能替代传统的治疗方式。此外，Gomez等[41]的荟萃分析显示西妥昔单抗联合奥沙利铂的化疗方案在治疗晚期CRC中，可降低转移性CRC的TNM分期，增加手术切除率，这表明西妥昔单抗在新辅助治疗上有一定疗效。近年来大量研究表明并非所有的人群都对西妥昔单抗治疗敏感，CRYSTAL试验的回顾性分析和Van Cutsem E等[42]的研究均证实了这一点。研究表明只有KRAS野生型的病人才可从西妥昔单抗治疗中获益，而KRAS等基因的突变可使西妥昔单抗治疗无效，此外其他基因如BRAF、PTEN及PIK3A也可预测西妥昔单抗的疗效[43]。

贝伐单抗是临床上治疗转移性CRC的一线药物，其作为血管内皮因子抗体过去常与5-Fu为基础的化疗方案联用，通过产生协同效应增加疗效。Kabbinavar和Hurwitz等[44-45]研究也显示贝伐珠单抗可明显延长病人生存期、提高其总缓解率。但贝伐单抗也有一些不良反应，包括增加中风和动脉血管事件危险性、消化道出血、伤口延迟愈合等。故贝伐单抗治疗CRC肝转移后若需行手术治疗，手术时机需要选择在最后一次单抗使用后的6～8周。

帕尼单抗是一个完全人源性的单克隆抗体。Foon等[46]的研究显示帕尼单抗对既往接受5-Fu和伊立替康或奥沙利铂治疗失败的转移性CRC病人仍有效，且病人耐受性良好。多中心随机对照Ⅲ期临床试验的PRIME[47]研究显示，野生型KRASCRC病人对帕尼单抗联合FOLFOX4耐受性更好，PFS改善更加明显。2014年美国FDA更是批准帕尼单抗用于治疗KRAS野生型转移性结直肠病人，但明确指出不能用于KRAS突变或KRAS状态未知的病人。

总之，分子靶向治疗与传统三大方法——手术、放射治疗、化学治疗相比具有更大特异性和有效性。但如何确定病人是否适宜接受靶向药物治疗？如何将靶向药物与化疗、放疗联合应用？如何解决靶向药物的耐药性问题等还有待解决，需研究者更加深入了解肿瘤的生物学特性和行为以及进行更多的临床试验。

六、术后辅助治疗

为降低复发率，可切除晚期CRC病人在进行根治性手术后，若无明显禁忌，一般都推荐使用术后辅助化疗。CRC肝转移的病人根治术后常需进行辅助化疗，化疗方案可选5-Fu/LV、卡培他滨、CapeOx方案等。Gill等[48]的研究发现含氟尿嘧啶的化疗方案可降低17%的复发率，增加13%～15%的总生存率，而卡培他滨作为氟尿嘧啶的口服药物与静脉药物效果相当。此外，近年来多项临床试验也发现接受以5-Fu为基础的术后辅助化疗病人在中位生存期、5年生存率方面明显高于无辅助治疗病人，表明术后辅助化疗可延长有转移的晚期CRC病人生存期。但术后辅助化疗的药物类型和持续时间目前尚有争议，需临床研究进一步验证。

七、射频消融

局部消融技术等综合治疗的应用也提高了晚期CRC病人获得外科治疗的概率，其中最常用方法是射频消融(radiofrequency ablation,RFA)。射频消融常用于不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除CRC病人，或作为不可切除的晚期CRC局部治疗的一种扩展或补充。临床上，肿瘤射频消融常与手术联合应用。Nielsen等[49]的研究证实了单独应用RFA或联合手术可提高不可切除CRC肝转移的疗效，尤其对于直径<3 cm转移灶。另有多个国外研究报道对不可切除CRC肝转移进行RFA治疗，具有创伤小、可控制局部肿瘤发展、延长生存期等优点。但Liu等[50]的研究发现CRC肝转移射频消融术与肿瘤局部控制并无明确相关性，故关于RFA在CRC肝转移治疗中的作用还有待于更深一步研究加以证实。

八、小结

近年来CRC的手术理念、手术技术、化疗、放疗、靶向治疗取得巨大进步，而综合治疗模式的引入更是进一步提高晚期CRC病人治疗效果。晚期CRC病人手术切除适应证进一步扩大，可切除的CRC肝肺转移治疗越来越向Ⅲ期CRC看齐，根治性同期或分期切除原发灶及转移灶+围手术期(术前新辅助+术后辅助)化疗，现已经成为公认的治疗模式。对于无法接受切除手术的晚期CRC病人(如广泛CRC肝肺转移)，可以接受RFA和HAI等治疗以及进行全身化疗，从而提高存活率和改善病人生活质量。但关于化疗联合手术、化疗持续时间、化疗方案的选择、手术时间的选择仍有争议，需临床进一步研究。

此外，近20年来多学科综合治疗团队模式的发展，对CRC的治疗也起到极大推动作用，避免了专科医师因对其他专科知识了解不足的局限性，从而保证病人从一开始就获得全面周到的医疗服务，继而获得最佳治疗效果。2013年美国直肠癌诊治应用指南修订版开始将多学科综合治疗作为进展期直肠癌(T3-4/NX或TX/N1-2)标准治疗方式。多学科综合治疗团队模式重要作用已经显现，相信未来会有更多的医疗机构采用该诊疗模式，从而使更多的临床病人得到更加规范、适度、合理、个体化的治疗。

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Comprehensive treatments of advanced colorectal cancer

CaiZeling,YuChunzhao.

DepartmentofGeneralSurgery,SecondAffiliatedHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China

YuChunzhao,Email:chunzhaoyu@hotmail.com

Colorectal cancer is one of the most common digestive malignancies. In recent years, the early diagnostic rate of patients with colorectal cancer has increased. However, most patients are of advanced stages so that their efficacies and prognoses are both poor. With advancements of science and technology, new surgical approaches, emerging chemoradiotherapes and molecularly targeted drugs are used in clinical practices. Thus great headways are achieved for managing advanced colorectal cancer.

Colorectal cancer; Comprehensive treatment; Progress

国家自然科学基金资助项目(30972910；81172269)；中国博士后一等基金资助项目(20060390294)；江苏省自然科学基金资助项目(BK2011858)；江苏省六大人才高峰基金资助项目(WSW-032)

210011 南京，南京医科大学第二附属医院普外科

喻春钊，Email：chunzhaoyu@hotmail.com

R735.3+5

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.02.015

2015-01-08)