血清S100β 蛋白水平与丙泊酚及依托咪酯麻醉后幼儿早期认知功能障碍的相关性研究

蒋奕红，谢景远，熊威威，黄志华，李爱国，谭 毅，彭凌云

0 引 言

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指手术麻醉后出现的中枢神经系统并发症，属于轻度认知功能障碍，多表现为亚临床症状，在患儿中常表现为记忆力、语言功能、注意力等改变。其日常活动如坐、立和走等仍能保持正常水平，年龄和麻醉药可能是POCD 发生的主要原因［1-2］。目前临床上缺乏客观的POCD 诊断方法，而患儿无法正常主诉，其POCD 症状通常被临床医师和患儿家长忽视，故具有更大的潜在危害性。S100β 蛋白是脑的特异性蛋白，是反映脑损伤程度的早期指标及脑损伤患者判断预后的指标［3］。丙泊酚和依托咪酯作为一种快速静脉麻醉药被广泛应用于小儿全身麻醉［4］。本研究通过对丙泊酚及依托咪酯麻醉后行腹腔镜下疝修补术的患儿术后早期认知功能及血清S100β 蛋白浓度改变的观察，探讨该种药物对患儿术后早期认知功能的影响，以及S100β 蛋白水平变化与患儿早期认知功能障碍的相关性及可能机制。为对临床小儿麻醉用药的安全选择及患儿POCD 的早期预测或诊断提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013 年7 月至2014 年11 月间我院1 ～3 岁行腹腔镜下疝修补术患儿，美国麻醉医师协会(ASA)分级I 级。排除标准:①父母未签署知情同意书;②早产、低体重;③既往有中枢神经系统疾病、先天性疾病、多动症、麻醉手术史;④存在任何影响认知功能评估的因素如语言、视听觉障碍。剔除标准:①围术期大出血;②术后发生麻醉或手术并发症、术后再次行麻醉手术;③手术时间＞1 h;④延迟拔管患者;⑤任何原因不能配合完成全程测试的患儿。将最终纳入的100 例患儿以单纯随机法分为丙泊酚组和依托咪酯组各50 例。本研究经医院伦理委员会审查批准。

1.2 麻醉方法 2 组麻醉诱导分别给予丙泊酚1 ～3 mg/kg 和依托咪酯0.1 ～0.4 mg/kg。在此基础上均给予芬太尼0.001 ～0.002 mg/kg、罗库溴铵0.6 ～1.2 mg/kg。待肌松完全后行气管插管并接麻醉机行机械通气，选择压力支持模式。麻醉机参数设置为:潮气量10 ～15 mL/kg、呼吸频率20 ～25 次/min、吸呼比1∶1.5、吸气分压12 ～20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、呼气末二氧化碳分压35 ～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之间。患者均采用全凭静脉麻醉，均于手术开始前给予芬太尼0.002 mg/kg 进行麻醉维持，根据术中情况酌情追加。术中维持适当的麻醉深度，BIS 值55 ～75、MAP 较基础值变化20%以内。

1.3 认知功能评估量表及POCD 诊断方法 按患儿月龄采用贝莉婴患儿认知量表Ⅲ(Bayley Scales of Infant and toddler Development，BSIDⅢ)对其进行相应年龄段的认知功能评估。POCD 诊断采用国际术后认知功能障碍研究协作组推荐的Z 计分法，具体方法参见参考文献［5］。

1.4 研究方法 麻醉医师采集并记录患儿的基础及麻醉资料;认知功能评测医师经量表培训且未知所测患儿的基础及麻醉资料。丙泊酚组和依托咪酯组所有患儿均于术前1 d、术后3 d 由同一位医师采用BSIDⅢ进行相应年龄段的认知评估，均按照Z 计分法进行POCD 诊断。术后根据是否发生POCD 将每组再分为POCD 和NPOCD 2 个亚组。同时丙泊酚组和依托咪酯组患儿分别于术前(T0)、出麻醉恢复室前(T1)抽取髂内静脉血5 mL，4 ℃下离心10 min，离心力1450×g。分离血清后保存于-80 ℃冰箱，采用酶联免疫吸附法测定S100β 蛋白含量。

1.5 统计学分析 所有统计分析采用SPSS 18.0软件完成。计数资料以均数±标准差()表示，发生率以百分率(%)表示。组间计数用非参数秩和检验或两独立样本检验，组间分类资料的比较用χ2检验。以P≤0.05 为差异有统计学意义;对患儿血清S100β 蛋白含量与其认知功能评分与进行偏相关分析，以P≤0.05 为有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较 2 组患儿年龄、体重、性别比及术中丙泊酚、依托咪酯、芬太尼、罗库溴铵剂量、麻醉时间、手术时间等参数比较差异均无统计学意义，见表1。

表1 行疝气修补术患儿一般资料与术中资料的比较Table 1 General and intraoperative data about the infants treated by herniorrhaphy under propofol or etomidate anesthesia

2.2 POCD 发生率比较 丙泊酚组和依托咪酯组术前1 d 的POCD 发生率差异均无统计学意义(P ＞0.05);2 组患儿术后3 d POCD 的发生率分别为20.0%和18.0%，组间比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。

2.3 血清S100β 蛋白含量的比较 丙泊酚组和依托咪酯组术前(T0时)患儿血清S100β 蛋白含量差异无统计学意义(P ＞0.05);与T0时比较，2 组患儿出麻醉恢复室前(T1时)血清S100β 蛋白含量均升高，差异有统计学意义(P ＜0.05);与NPOCD 患儿相比，POCD 患儿血清S100β 蛋白含量均明显升高，差异有统计学意义(P ＜0.05);丙泊酚组和依托咪酯组组间比较，T1时NPOCD 患儿和POCD 患儿血清S100β 蛋白含量差异均无统计学意义(P ＞0.05)。见图1。

图1 行疝气修补术患儿血清S100β 蛋白含量手术前后比较，ng/L)Figure 1 Serum S100β protein levels of the infants before and after herniorrhaphy under propofol or etomidate anesthesia，ng/L)

2.4 认知功能评分与血清S100β 蛋白水平的偏相关分析 丙泊酚组和依托咪酯组患儿麻醉后血清S100β 蛋白水平与其术后3 d POCD 发生率呈显著正相关(P ＜0.01)。见表2。

表2 认知功能评分与血清S100β 蛋白水平的偏相关分析Table 2 Partial correlation between the cognitive function scores and serum S100β protein levels of the infants in the propofol and etomidate groups

3 讨 论

大脑快速发育期是指胚胎晚期到出生后3 年，是神经系统发育最迅速、最敏感的时间段，易受内外因素干扰造成神经系统发育受损，此时期麻醉药暴露对POCD 的影响及其机理是近年来麻醉学界的研究热点［6-7］。神经心理学检查在人类POCD 诊断中的作用也已得到普遍认可。BSIDⅢ不仅是目前国际上1 ～3 岁患儿应用最广泛的认知发育临床诊断和科研工具，而且也是婴患儿发展领域跨文化交流的重要手段之一，在我国患儿认知功能评估上具有良好的的信度和效度［8］。考虑到麻醉药物的残余作用和术后疼痛因素可能对认知评估造成影响，既往对大手术患者的研究一般以术后7 d 作为术后早期认知功能评估的时间点，类似本研究选取的小手术则一般以术后3 d 作为判定的时间点［9］。从本研究中患儿术前1 d 和术后3 d 经BSIDⅢ筛查得到的认知评估结果可发现，丙泊酚及依托咪酯麻醉后可引起患儿术后早期出现不同程度的认知功能下降，患儿发生POCD 的比例分别为20.0%和18.0%，2组患儿全麻术后认知功能受损均主要体现在社会情感和语言方面。丙泊酚及依托咪酯麻醉对患儿早期POCD 发生率无明显差异。

目前关于麻醉药对患儿认知功能影响的前瞻性研究很少。Danzer 等［10］的研究发现婴患儿及儿童体外循环心脏手术术后神经系统并发症的发生率可高达42%～67%。本研究患儿麻醉后发生POCD的比例较Danzer 等［10］的研究小，推测原因可能包括:①本研究选择的手术均是腹腔镜下疝修补术，手术创伤小、麻醉暴露时间短且剂量小，麻醉对儿童智力发育的影响可能在生长过程中逐渐恢复或通过后天学习被轻易代偿;而Danzer 等［10］研究的手术复杂、创伤大、麻醉暴露时间长且剂量大，加之疾病本身的严重程度恢复状况都可能对认知评估造成极大干扰。②本研究采取严格的纳入与排除标准，麻醉药使用单一，且对认知功能有影响的麻醉辅助药均未使用，最大限度的剔除混杂因素对认知评估的负面影响;而Danzer 等［10］的研究中麻醉药品使用种类多，且使用了认知功能有影响的麻醉辅助药，如咪达唑仑等。③本研究采用的Z 计分法是国际术后认知功能障碍研究协作组推荐的POCD 诊断方法，是目前公认的POCD 诊断最为合理的方法，可以消除重复测验的平均学习效应和术后认知功能出现自然的随机变异，从而较大程度地避免了POCD 的漏诊［5，11］。

S100β 蛋白是一种具有神经营养作用的酸性钙结合蛋白，主要分布在神经系统的神经胶质细胞内，影响着神经胶质细胞的生长、繁殖、分化和修复，并对学习记忆等发挥一定的作用。脑损伤时神经胶质细胞的细胞膜受损，S100β 蛋白释放至细胞外间隙，通过受损血脑屏障进入脑脊液和血液［3，12］。大量研究发现S100β 蛋白对脑损伤有高度的敏感性和特异性。影像学尚未发现神经细胞的异常病理改变之前，S100β 即可预测脑损伤的发生，且其含量变化与脑损伤的严重程度和预后密切相关，可作为评估中轻度脑损伤的一种敏感、特异、可靠的生化标志物［13-14］。本研究结果显示，与术前比较，丙泊酚组和依托咪酯组患儿麻醉后血清S100β 蛋白水平均升高，说明患儿患者麻醉后都有不同程度的脑损伤，POCD 患儿血清S100β 蛋白水平升高更明显，说明脑损伤越严重，血清S100β 蛋白水平越高。认知功能评分与血清S100β 蛋白水平的偏相关分析则显示，丙泊酚组和依托咪酯组患儿麻醉后血清S100β蛋白水平与其术后3 d 发生POCD 显著正相关，再次验证血清S100β 蛋白水平升高能间接反映麻醉后患儿发生不同程度的脑损伤，其可作为患儿术后早期发生POCD 的检测指标。而丙泊酚组和依托咪酯组组间血清S100β 蛋白水平的差异无统计学意义，说明丙泊酚或依托咪酯麻醉对患儿麻醉后血清S100β 蛋白水平变化的影响无明显差异，这也间接验证了丙泊酚或依托咪酯麻醉对患儿早期POCD 发生率无明显差异的结论。

综上所述，丙泊酚或依托咪酯麻醉麻醉后即可引起患儿术后出现不同程度的认知功能下降，但对患儿术后早期POCD 发生率及出麻醉后血清S100β蛋白水平变化无显著影响。血清S100β 蛋白水平升高能间接反映麻醉后患儿发生不同程度的脑损伤，其可作为患儿术后早期发生POCD 的检测指标，以便早期发现和干预，防止患儿出现长久的认知功能损害。

［1］ Stratmann G，Lee J，Sall JW，et al.Effect of general anesthesia in infancy on long-term recognition memory in humans and rats［J］.Neuropsychopharmacology，2014，39(10):2275-2287.

［2］ 王颖婷，周国庆.慢性心力衰竭患者的认知功能障碍研究进展［J］.医学研究生学报，2013，26(10):1105-1108.

［3］ 孙 芳，郭会映，严 斌，等.高龄脑小血管病患者重度脑白质损害和认知功能下降风险的相关分析［J］.医学研究生学报，2014，27(4):398-400.

［4］ 蒋奕红，倪旭青，熊威威，等.依托咪酯和丙泊酚对新生大鼠认知功能及海马组织的影响［J］.中华行为医学与脑科学杂志，2013，22(1):9-11.

［5］ 方开云，何 祥，朱 焱，等.三种评判标准对非心脏手术患者术后认知功能障碍评估的比较［J］.临床麻醉学杂志，2014，6:564-567.

［6］ Jiang YH，Ni XQ，Xiong WW，et al.Different effects of etomidate and propofol on memory in immature rats［J］.Int J Neurosci，2015，125:66-69.

［7］ Chen K，Wei P，Zheng Q，et al.Neuroprotective effects of intravenous lidocaine on early postoperative cognitive dysfunction in elderly patients following spine surgery［J］.Med Sci Monit，2015，15(21):1402-1407.

［8］ 徐姗姗，黄 红，张劲松.婴幼儿诊断性发育量表研究及应用进展［J］.中国儿童保健杂志，2010，11:859-861.

［9］ 申青华，王震宇，黄惠民.儿童先天性心脏病术后认知功能障碍的研究现状与进展［J］.国际心血管病杂志，2009，3:177-180.

［10］ Danzer E，Gerdes M，D'Agostino JA，et al.Longitudinal neurodevelopmental and neuromotor outcome in congenital diaphragmatic hernia patients in the first 3 years of life［J］.J Perinatol，2013，33(11):893-898.

［11］ Freeman Duncan A，Watterberg KL，Nolen TL，et al.Effect of ethnicity and race on cognitive and language testing at age 18-22 months in extremely preterm infants［J］.J Pediatr，2012，160(6):966-971.

［12］ Lili X，Zhiyong H，Jianjun S.A preliminary study of the effects of ulinastatin on early postoperative cognition function in patients undergoing abdominal surgery［J］.Neurosci Lett，2013，541:15-19.

［13］ Li JZ，Li XZ，Wang XM，et al.Effects of parecoxib sodium analgesia on serum concentrations of neuron-specific enolase and S-100b and postoperative cognitive function of elderly patients undergoing acute replacement of femoral head［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2013，93(27):2152-2154.

［14］ Xu JH，Zhang TZ，Peng XF，et al.Effects of sevoflurane before cardiopulmonary bypass on cerebral oxygen balance and early postoperative cognitive dysfunction［J］.Neurol Sci，2013，34(12):2123-2129.