尖端扭转型室性心动过速的心电图及发生机制进展

蔡思宇 吴祥

●古树新枝

尖端扭转型室性心动过速的心电图及发生机制进展

蔡思宇 吴祥

尖端扭转型室性心动过速（TdP）是一种特殊类型的多形性室性心动过速，以QRS电轴围绕等电位线周期性翻转为特征，与Q-T间期延长密切相关[1]。它是先天性或获得性长QT综合征（LQTS）的典型心律失常，是心脏结构、代谢、遗传与药物之间复杂作用的结果。目前已明确的流行病学危险因素包括性别、电解质紊乱、心肌缺血和某些延长Q-T间期的药物等。其特征性心电图表现引起了电生理学家的极大兴趣，有关其发生机制的研究是近50年来心电生理领域的热点，而且大大推动了心脏离子通道疾病和遗传学方面的深入研究。

TdP常常通过动态心电图或心电监测发现，也可表现为晕厥或心脏性猝死而无心电图记录，由于大多数患者TdP持续时间短暂，可自行终止，故其发生率难以准确统计。鉴于其特殊的表现形式和发作特点，以及临床普遍对其认识不足，估计其发病率被严重低估。统计显示1989至1998年期间，美国每年有＞300 000人死于心脏性猝死，其中10%～20%无器质性心脏病证据，结合尸检结果，许多35岁以下、无结构性心脏病者最可能的猝死原因就是包括TdP在内的各种恶性心律失常。

1 TdP名称的由来及定义

早在19世纪20年代即有学者注意到此类心电图表现，室性心动过速阵发性发作时，QRS电轴每隔5～15个搏动即翻转1次，先后被称为“阵发性心室纤颤”、“一过性反复发作的心室纤颤”及“心脏芭蕾”等。1966年，Dessertenne[2]在1例80岁女性间歇性完全性房室传导阻滞患者中观察到类似心电图表现，首先将其命名为Torsade de pointes（TdP）。

由于当时对其发生机制并不清楚，仅根据发作时的波形变化特征以法语命名，torsade指条带状，pointes即尖端。从字面理解，所有QRS主波方向不断变化的多形性室性心动过速均可称为TdP。尽管该名称已被普遍接受，具体定义甚至围绕torsade的单复数形式仍有很多争议，其在临床的使用并不完全符合Dessertenne的描述[3]。当年他是在1例心脏传导阻滞、心动过缓患者中发现该现象的，就像阿斯综合征专指心动过缓、完全性心脏传导阻滞引起的晕厥一样，TdP应仅限于描述在Q-T间期延长情况下的心动过缓或间歇依赖的多形性室性心动过速。但有人将TdP用于单纯Q-T间期延长情况下的多形性室性心动过速，而心动过缓或间歇依赖不是必要条件。更有人认为只要符合以上QRS形态变化特征的室性心动过速均可称为TdP，不需考虑Q-T间期与基础心率。另一方面，并非所有LQTS患者的多形性室性心动过速均呈现尖端扭转特征，典型表现仅见于部分心电图导联，而在其他导联呈单形性室性心动过速。因此，目前学术界仍缺乏统一明确的定义，鉴于Q-T间期的延长与否影响多形性室性心动过速的发生机制和治疗方法，较公认的TdP定义特指多形性室性心动过速伴Q-T间期明显延长（＞500ms）和T-U波形态异常者。

2 心电图特征

2.1 QRS波群的尖端扭转TdP最具特征性的心电图改变是QRS波群的振幅及极性围绕等电位线呈周期性变化（图1），QRS波群的主波可以从正向波为主逐渐转变为以负向波为主，中间还可有过渡波，典型者其振幅类似正弦曲线样变化，一般每隔5～15个心动周期极性变化1次。但当心动过速持续时间短，每阵仅包含数个QRS波群，或单导联记录心电图时，尖端扭转的特征不一定明显，最好行12导联心电图同步描记。

El-Sherif等[5]总结了TdP时QRS形态的变化，分成以下3种类型：（1）心室率极速时，QRS-T波群振幅呈周期性下降与上升，而QRS电轴变化不显著（图2A）；（2）心室率较慢时，表现为典型的QRS电轴扭转，从正向为主转变为负向为主，伴数量不等的过渡波（图2B）；（3）QRS波群仅表现为多形性，缺乏前面两种特征（图2C中间条记录）。同一患者不同时间TdP发作时的QRS形态可不同（图2C）。

2.2 多由短-长-短序列诱发药物诱导的TdP发作时常常、但不一定全部以R-R间期呈短-长-短方式开始，短偶联间期室性期前收缩引起一个较长的代偿间歇，在窦性搏动后紧接另一室性期前收缩，或直接触发TdP，或经数次室性期前收缩和长间歇后诱发TdP。诱发心动过速的室性期前收缩常落在窦性搏动T波峰顶附近，表现为R-on-T。除了室性期前收缩后代偿间歇，高度房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦性停搏或心房颤动长间歇也可形成诱发TdP的长间歇，称为间歇依赖现象（图3）。在原有Q-T间期延长的基础上，该长间歇导致的缓慢心律进一步延长Q-T间期、增加不应期离散度，同时增加其后的早后除极（EAD）幅度，使其更容易达到除极阈值而诱发单个或成串室性期前收缩。

2.3 温醒现象TdP的心室频率一般为160～240次/min，但发作初始的几个心室搏动频率较后面心率稍慢，即温醒现象。

2.4 发作的自限性通常大多数TdP会自行终止，具有自限性。终止前2～3个搏动频率常常先减慢，然后终止，呈冷却现象。也有少数TdP诱发持续性单形性室性心动过速或进展为心室颤动导致猝死。此外，TdP发作时R-R间期常常不等，T波埋入QRS波群中而不明显。与持续性单形性室性心动过速不同，程序电刺激一般难以诱发TdP。

图1 英文报道的首个TdP病例。Krikler等[4]于1976年在英国医学杂志上报道1例原发性醛固酮增多症患者发生TdP（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ同步记录）。首个及最后3个搏动是窦性搏动伴Q-T间期延长，由于P波埋入前面搏动的T波中而难以准确测量Q-T间期。心动过速刚开始的4个QRS波群在Ⅱ、Ⅲ极性发生改变，后面是一串宽QRS波群心动过速，QRS电轴上下翻转，3个导联同步记录时扭转特征更明显。最后一串TdP持续时间延长，QRS形态更一致，类似经典的室性心动过速，最后4个搏动电轴再次变化，心动过速随后终止。

3 预警心电图

3.1 Q-TC间期延长传统观点和目前使用的标准12导联心电图分析程序都将Q-TC＞440ms作为Q-T间期延长的界值。2010年发表的AHA/ACC院内TdP防治建议[6]中，推荐Q-TC正常高值男性为470ms，女性为480ms。不论女性或男性，Q-TC＞500ms都属于明显异常。

多数情况下，TdP发作前最后一个窦性搏动的Q-T间期明显延长。大样本的先天性LQTS患者研究显示，随着Q-TC间期延长，TdP风险增加。Q-TC每增加10ms，TdP风险呈指数式增加5%～7%，因此Q-TC间期540ms者较440ms者，TdP风险增加63%～97%。先天性LQTS患者Q-TC＞500ms时，TdP风险增加2～3倍。而药物诱导TdP患者的Q-T间期几乎均＞600ms。但对具体患者而言，无法确定可预测TdP发生的Q-TC阈值。另一方面，Q-T间期的准确测量也关系到其对TdP的预测价值。虽然人工测量或电子分规对正常Q-T间期的测量没有问题，但在Q-T间期延长的情况下，有时难以确定变形T波的终末结束部分，导致个体测量差异，影响对TdP的预测。由于复极离散度也是重要的TdP影响因素，因此，仅仅监测Q-T/Q-TC在预测TdP中的价值有限。3.2 T-U波形态异常和间歇依赖现象T-U波形态异常通常包括T波低平或双向、T波切迹、T波宽大倒置（尼亚加拉样T波）、U波高大、T-U波融合、T波降肢增宽伴斜率降低，以上改变均影响T波终点的判定。有研究显示，由于T波终末部分增加，Tp-Te间期（从T波顶点至终点）延长者容易发生TdP。

药物诱发TdP者，发作前往往先出现典型的R-R间期呈短-长-短序列，长间歇的原因包括期前收缩的代偿间歇、短暂的窦性停搏或房室传导阻滞，长间歇后窦性搏动的Q-T间期明显延长，T-U波形态异常。后者又可触发室性期前收缩或短串室性心动过速，再次产生长间歇，周而复始，直至TdP发生（间歇依赖现象）。因此，在长间歇后出现显著的Q-T间期延长和T-U波形态异常是发生TdP的强预警信号。在监测心电图或动态心电图中，应注意寻找以上表现。

3.3 T波电交替除了Q-T间期延长和T-U波形态异常，另一罕见但预警性较高的心电图表现是肉眼可见的T波电交替（图4），与细胞内钙浓度发生周期性变化有关。当心电图出现以上预警性表现时需要高度警惕TdP的发生，尤其应注意典型的心电图表现往往是动态变化的，同一患者不同时间的心电图可以不同，尤其是T-U波畸形常随心动周期的变化而变化，需动态监测才能发现。早期识别这些预警信号，有助于提高TdP的预防及诊治效果。

图2 TdP时QRS形态。A.23岁女性HIV阳性患者，服用潘他米丁，伴严重腹泻与低钾血症。B.62岁男性高血压伴心房颤动患者，正服用地高辛与双氢氯噻嗪，血钾3.2mEq/L。为复律服用4片奎尼丁12h后出现TdP。C. 64岁男性患者为控制频发室性期前收缩而服用普鲁卡因酰胺。TdP终止后常见单个或多个室性期前收缩（★），其配对间期较诱发TdP的室性期前收缩长。

图3 患者女性，82岁，三度房室传导阻滞、VVI起搏器术后、反复晕厥入院。动态心电图发现起搏器间歇失夺获（P），极缓慢的交接性逸搏心律（18次/min），伴T波宽而深倒、T-U波融合，Q-T间期880ms（未显示）。MV5与MV1连续记录显示TdP发作前有一长-短序列，缓慢的交接性逸搏（E）形成长间歇，一个室性期前收缩（PVC）落于逸搏的T波波峰上，诱发TdP。室性心动过速开始QRS主波向下，经一段过渡后，QRS主波向上，主波再次转向下持续5个搏动后，TdP终止。

4 TdP的发生机制

虽然TdP的发生机制目前尚不十分明确，但离体实验、动脉灌注的楔形心室模型，以及心肌细胞单相动作电位记录结果均支持以下假设：EAD引起的触发活动启动了TdP，而折返机制参与了心动过速的维持。受累心肌复极异常延长引起EAD，继而诱发室性期前收缩是TdP的触发因素。长间歇增加EAD的幅度，使其更易达到诱发室性期前收缩的阈值。而心肌特定区域复极明显延迟，不同区域不应期不一致，易发生折返导致TdP。

4.1 TdP时QRS电轴变化的机制学者们一直对TdP时QRS波群正弦曲线样变化充满兴趣。Dessertenne最早推测TdP时QRS电轴改变是由于心室内同时存在两个兴奋灶竞争性发放冲动所致[2]。为了明确TdP时QRS电轴呈特征性周期性改变的电生理机制，El-Sherif等[7]对LQTS模型犬进行心室激动的三维标测，证实TdP激动最早起源于心内膜下局灶触发活动，随后通过折返机制，以旋转波阵形式在心室内扩布，在右心室游离壁与室间隔之间发生功能性传导阻滞，单个波阵分裂成两个同步旋转波阵分别激动左心室与右心室，引起心电图QRS电轴方向改变，当旋转波再次来到前述功能性阻滞区时，其中一个波阵终止，另一波阵成为主导，则QRS电轴再次发生改变。

4.2 Q-T间期延长是基质TdP发作前Q-T间期均明显延长，尤其是心动过速前最后一个窦性搏动。Q-T间期延长、T-U波形态改变和随后的TdP均是心室肌细胞参与复极过程的离子通道和相关蛋白功能与结构异常的结果。这些异常在先天性LQTS中可由离子通道或相关蛋白编码基因突变所致，在获得性LQTS中常由某些药物或电解质紊乱、心肌缺血等原因引起（表1）。

凡能引起心肌细胞跨膜净外向电流减少和（或）内向电流增加的因素，均可延长复极，导致Q-T间期延长，诱发TdP。（1）快速激活延迟整流性钾电流（IKr）是人类心肌细胞的主要复极电流，HERG基因编码的IKr通道α亚基与药物亲和力有关。药物本身或其代谢产物阻滞IKr，或通过干扰HERG蛋白转运、降低IKr通道在细胞膜表面表达，均可引起药物诱导的TdP。（2）缓慢激活延迟整流性钾电流（IKs）是人类心肌细胞重要的复极储备，静息状态下对复极不起作用，当心率加快或其他复极电流受抑制时，IKs代偿性增大，保证心室复极。如编码IKs的基因异常，导致IKs外向电流减弱，其他钾电流（如IKr）又不能补偿，则心室复极储备能力降低。（3）慢性心力衰竭、心肌缺血时，INa内向电流增加。

4.3 EAD是TdP发作的主要触发机制EAD是指心肌细胞动作电位2相或3相即复极结束前发生的振荡性后电位。离体实验观察到，随着动作电位时程（APD）的延长，ICa内流增加，心肌细胞内Ca2+浓度增高，加剧了心内膜（包括浦肯野纤维）及中层心肌（M）细胞膜电位的震荡，通过单相动作电位记录，在多个心内膜部位记录到EAD，一旦达到阈电位，通过触发活动产生可扩布的单个或成串室性期前收缩，继而触发TdP[8]。而期前收缩后长间歇增加了复极离散和EAD的幅度（图5），因而较易达到阈值并使TdP持续。

4.4 跨壁复极离散度（TDR）增加诱发折返心室肌至少包含3种电生理特性和功能均不相同的细胞：心外膜细胞、M细胞和心内膜细胞。犬的心室肌实验模型显示[9]，正常情况下不同心肌层存在复极差异，心外膜APD最短，心内膜居中，由于2、3相复极电流中IKs较小而晚期INa和INa-Ca较大，导致M细胞APD最长，心率减慢时其APD延长更明显。但在完整心脏中，由于心肌各层连接紧密，以上复极差别较小。心电图上的Q-T间期长度主要取决于时程最长的M细胞的复极过程。生理性的TDR通常不会引发TdP，但在特定基因突变或药物、电解质紊乱等因素影响下，特定心肌层（通常是M细胞区域）APD选择性延长，导致心室肌复极不均一，TDR增加。触发活动产生的室性期前收缩在室内扩布时，在APD和不应期短的部位继续扩布，在APD和不应期长的部位受阻（图5），出现单向传导阻滞，适时的期前收缩即可引起折返，使TdP持续。TdP属于典型的慢频率依赖的0相折返。

图4 Q-T间期延长与T波电交替。

表1 引起LQTS及TdP的常见原因

药物引起TdP大多系Q-T间期延长伴复极不同步所致，但并非所有延长Q-T间期的药物均增加复极不同步。如胺碘酮，虽然延长Q-T间期，但并不增加TDR，TdP发生率低。

图5 长间歇对心肌细胞动作电位的影响。与正常时（1）相比，LQTS时APD延长（2、3、4）。在长间歇后，APD延长程度、复极离散均加剧，诱发后除极（3）或触发活动（4）。触发活动向APD短的区域扩布（2），而非APD长的区域（3），诱发折返及TdP。

5 TRIaD概念[10]

晚近，Hondeghem等提出TRIaD的概念来解释TdP的发生机制，TRIaD即triangulation（动作电位曲线呈三角形）、reverse-use dependence（逆使用依赖）、instability（或short-term variability，APD短期变异）和dispersion of repolarization（复极离散）组合的简称。使用Langendorff灌注的兔心脏模型，他们发现某些Ⅲ类抗心律失常药物除引起APD延长，还使单向动作电位曲线呈三角形外观（图6），失去2相平台期，并与心律失常发生相关。逆使用依赖指心率慢时（如长间歇后）APD延长比心率快时更明显，该现象被认为导致了APD的短期变异。在窦性节律规整的情况下，随着心率加快，APD缩短，而长舒张间期伴随长APD，紧接着短舒张间期伴随短APD，循环反复，APD在每搏之间呈长短交替变化，称为短期变异或不稳定性。不稳定达一定程度，心肌复极离散增加，诱发心律失常。复极离散则不仅指TDR，还包括空间的复极离散（如心尖部与心底部之间）。

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2015-05-05）

（本文编辑：杨丽）

图6 Ikr阻断剂使单向动作电位曲线呈三角形，伴APD延长。

310009浙江大学医学院附属第二医院心脏中心