VCD与VDD方案治疗老年初治多发性骨髓瘤的临床观察*

杨 熙，王信峰，林赠华，杨 力，蔡奕峰，张亚平

（南通大学附属医院血液内科，江苏226001）

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是浆细胞克隆性增生的血液系统恶性肿瘤，好发于老年患者。我国MM的发病率约占血液系统肿瘤的10%，且随着人口的老龄化，发病率逐年升高。MM仍然是一种不可治愈的疾病，具有“缓解-平台期-复发-缓解”周而复始的特点，且平台期逐渐缩短。选择正确的联合治疗方案可以达到更深程度的缓解，延缓复发，从而延长生存期。硼替佐米、来利度胺等新药应用以及造血干细胞移植的广泛开展转变了治疗策略、改善了MM的自然病程[1，2]。由于老年MM患者的年龄和特殊的体能状况，需要慎重选择化疗药物，局限了治疗方案的选择范围。国内外多项临床研究已证明，多药联合尤其是三药联合方案可显著提高疗效，如VRD方案（硼替佐米+来利度胺+地塞米松）[2-3]、VTD方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）[4]、PAD方案（硼替佐米+多柔比星+地塞米松）[5]和VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）[6-7]等。来利度胺的二次肿瘤风险以及沙利度胺增加老年人群的血栓风险，在一定程度上限制了其临床应用。多柔比星心脏毒性较大，已有研究将其更换为脂质体多柔比星，组成VDD方案（硼替佐米+脂质体多柔比星+地塞米松），可以降低心脏毒性并且增加疗效[8]。为了评价VCD和VDD的疗效和不良反应，我们回顾性分析了南通大学附属医院血液科2012年1月—2015年6月住院的33例老年初治MM患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 老年初治MM患者33例，年龄>60岁，所有病例均符合《血液病诊断与疗效标准》[9]诊断标准。根据用药方案的不同，将患者分为VCD方案组18例和VDD方案组15例。

1.2 治疗方案 VCD方案：硼替佐米1.3mg/m2，d1、4、8、11；环磷酰胺 300mg/m2，d1、8、15；地塞米松20mg，d1、2、4、5、8、9、11、12；VDD 方案：硼替佐米1.3mg/m2，d1、4、8、11；脂质体多柔比星 20~30mg/m2，d1；地塞米松 20mg，d1、2、4、5、8、9、11、12。每 21 d天为1个疗程，至少完成4个疗程。所有患者均常规予以预防性抗病毒治疗。患者用药前后监测血常规、肝功能、肾功能、电解质、免疫球蛋白、β2微球蛋白及骨髓瘤细胞水平

1.3 疗效及不良反应判断 采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）制定的多发性骨髓瘤国际统一疗效标准[10]，主要根据M蛋白量的变化将疗效分为：（1）完全缓解（CR）：血和尿免疫固定电泳阴性，无软组织浆细胞瘤及骨髓中浆细胞<5%；（2）非常好的部分缓解（VGPR）：常规蛋白电泳未能检测出M蛋白，但血/尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90%及尿 M 蛋白<100mg/24h；（3）部分缓解（PR）：血清 M蛋白降低50%~89%及24小时尿轻链减少<90%（或<200mg）；如血尿M蛋白不可测定，则血清游离轻链（FLC）之差>50%；如血尿M蛋白及血清FLC均不可测定，则骨髓中浆细胞下降>50%（浆细胞基线须>30%）。上述任何一项须同时满足浆细胞瘤缩小>50%。（4）疾病稳定（SD）：不符合 CR、VGPR、PR 及疾病进展标准。达到PR或以上为治疗有效，总体有效率（ORR=CR+VGPR+PR）。对治疗2个疗程和4个疗程两组疗效进行比较。按照国际肿瘤组织不良反应统一命名法标准（NCICTCA，4.0）判断不良反应。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。两组之间率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，全部统计方法均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床特征比较 VCD方案组中男12例，女6例，年龄60~84岁，中位年龄68岁；VDD方案组患者中，男10例，女5例，年龄60~74岁，中位年龄65岁。两组患者的一般临床特征资料见表1。两组患者在性别、年龄、分型、Durie-Salmon分期和ISS分期方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组老年初治多发性骨髓瘤患者临床特征比较 n（%）

2.2 治疗效果 经过2个疗程化疗后：VCD方案组总体有效率（ORR）为 83.3%（15/18），其中完全缓解（CR）33.3%（6/18）、非常好的部分缓解（VGPR）22.2%（4/18）、部分缓解（PR）27.8%（5/18）；VDD 方案组 ORR 为 86.7%（13/15），其中 CR 26.7%（4/15）、VGPR 33.3%（5/15）、PR 26.7%（4/15）；两组间缓解率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经过4个疗程化疗后：VCD方案组ORR为88.9%（16/18），其中CR 38.9%（7/18）、VGPR 33.3%（6/18）、PR 16.7%（3/18）；VDD方案组ORR为86.7%（13/15），其中CR 33.3%（5/15）、VGPR 33.3%（5/15）、PR 20%（3/15），两组间缓解率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 不良反应 绝大多数不良反应轻微，为1~2级，未见4级不良反应发生。VCD组和VDD组最常见的不良反应均为周围神经病变（55.5%vs.46.7%）和血小板减少（33.4%vs.46.6%），VCD组中发生2例3级周围神经病变和1例3级血小板减少，VDD组中发现1例3级周围神经病变和2例3级血小板减少，需要推迟治疗时间，未减少用药剂量。其他不良反应依次为中性粒细胞减少（27.8%vs.40%）、带状疱疹（22.2%vs.20%）和胃肠道反应（16.7%vs.20%），两组差异无统计学意义（P>0.05）。VCD组1例发生肺部感染，予以抗感染治疗后好转；VDD组发生2例感染，1例为肺部真菌感染，予以抗真菌治疗好转，另1例为消化道感染，予以抗感染治疗后好转。VDD组有1例患者在首次输注脂质体多柔比星时发生窦性心动过速，予以减慢滴速后好转，后续疗程未再出现类似病情。两组患者中均未发现血栓栓塞。见表2。

表2 两组方案不良反应发生率的比较 n（%）

3 讨 论

多发性骨髓瘤好发于老年人，复发率高，至今仍是难以治愈的血液系统恶性肿瘤。随着新药的出现，国内外学者不断探索新的联合治疗方案，以期望达到更高的缓解率和更长的生存时间。最新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（Version 2.2016）中已将VCD方案作为所有MM患者的2A类推荐方案，PAD方案作为适合进行移植治疗患者的一类推荐，硼替佐米联合脂质体多柔比星作为复发难治MM患者的一类推荐。

老年多发性骨髓瘤患者的治疗，有其特殊性和局限性。自体干细胞移植有利于延长患者的生存期[11]，但在老年患者由于年龄和可能伴随疾病的因素影响其临床应用。其次，马法兰为基础的联合方案常应用于不进行移植的MM患者中，研究表明马法兰联合硼替佐米或来利度胺等新药，可显著提高疗效[12]。但由于中国国情及医疗资源等原因，马法兰在国内的应用受到限制。和马法兰同为烷化剂类药物的环磷酰胺联合硼替佐米、地塞米松治疗MM，已有文献报道取得很好的效果。Reeder等[6]研究表明VCD方案治疗初治MM患者，起效时间快，二个疗程后单克隆免疫球蛋白平均下降了80%，ORR（CR+VGPR+PR）达88%，其中（CR+VGPR）达61%。完成4个疗程的28例患者中，ORR高达96%，其中达到VGPR的患者占71%、CR/nCR为46%。所有患者均能成功采集到造血干细胞。23例进行了外周血造血干细胞移植，100天后达到VGPR的患者占74%，其中CR/nCR达到70%。3级不良反应占48%，4级不良反应占13%。其中，3级以上最常见的不良反应为血小板减少症（25%）、中性粒细胞减少（13%）和高血糖（13%）。66%的患者发生周围神经病变，其中3级以上周围神经病变占7%。近期Reeder等[7]报道了VCD方案治疗63例初治MM患者的长期生存情况，中位无进展生存（PFS）为40个月，5年PFS和总体生存（OS）分别为42%和70%。24例高危患者的治疗有效率与标危患者差异无统计学意义（88%vs.90%），但是两者间5年PFS差异有统计学意义（33%vs.48%），5年OS差异也有统计学意义（54%vs.81%）。

多柔比星属于蒽环类药物，其累积的心脏毒性限制了其在老年MM患者中的应用。而脂质体多柔比星不仅可以降低化疗相关的心脏不良反应的发生率，同时通过增强组织渗透性而提高疗效。一项重要的II期前瞻性研究募集了40例初诊MM患者，予以VDD方案化疗，起效迅速，1疗程后即可观察到疗效，4个疗程后可达最佳疗效，ORR为85%，其中CR/nCR和VGPR分别为37.5%和20%。1年PFS达到92.5%，2年PFS和OS分别为80.1%和92%。达到VGPR的患者有更好的无进展生存，2年PFS为93%；而未达到VGPR的患者2年PFS仅为63%（P<0.05）。血液学不良反应轻微，只有1例患者出现4级血小板减少。3级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血发生率分别为10%、5%和2.5%。乏力为最常见的非血液学不良反应，此外周围神经病变也很常见，但比较轻微，只有1例患者出现3级神经病变[8]。

本临床研究表明，对于老年初治MM患者，VCD方案和VDD方案均疗效显著，且起效迅速。同时患者对两组方案的总体耐受性均较好，大多数化疗相关的不良反应均为1~2级，对症治疗或推迟治疗时间后可恢复。最常见的不良反应包括周围神经病变、血小板减少和中性粒细胞减少。虽然两组间的血液学不良反应差异无统计学意义，VDD组的血小板和中性粒细胞减少的发生率要高于VCD组。在我国当前国情下，VCD方案组与VDD组相比具有相对经济和血液学不良反应略低的优势。但是，由于目前病例数较少，未能对重要的预后因素进行分层分析，后期我们将进一步增加病例数，进行分层和生存分析。综上所述，VCD方案和VDD方案治疗老年初治多发性骨髓瘤患者安全有效，且不良反应轻微，可以推荐作为较好的一线治疗方案。

[1]Harousseau JL，A ttal M，Avet-Loiseau H，et al.Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiplemyeloma:results of the IFM 2005-01 phase III trial［J］.JClin Oncol，2012，28（30）：4621-4629.

[2]Richardson PG，Weller E，Lonial S，et al.Lenalidomide，bortezomib，and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed mul tiple myeloma［J］.Blood，2010，116（5）：679-686.

[3]Richardson PG，Xie W，Jagannath S，et al.A phase 2 trial of lenalidomide,bortezomib，and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory myeloma ［J］.Blood，2014，123（10）：1461-1469.

[4]Rosinol L，Oriol A，Teruel AI，et al.Superiority of borte －zomib，thalidomide，and dexamethasone（VTD）as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma:a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study［J］.Blood，2012，120（8）：1589-1596.

[5]Sonneveld P，Schmidt-Wolf IG，van der Holt B，et al.Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiplemyeloma:results of the randomized phase IIIHOVON-65/GMMG-HD4 trial［J］.JClin Oncol，2012，30（24）：2946-2955.

[6]Reeder CB，Reece DE，Kukreti V，et al.Cyclophosphamide，bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma:high response rates in a phase II clinical trial［J］.Leukemia，2009，23（7）：1337-1341.

[7]Reeder CB，Reece DE，Kukreti V，et al.Long-term survival with cyclophosphamide，bortezomib and dexamethasone induction therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma［J］.Br JHaematol，2014，167（4）：563-565.

[8]Jakubowiak AJ，Kendall T，Al-Zoubi A，et al.Phase II trial of combination therapy with bortezomib，pegylated liposomal doxorubicin，and dexamethasone in patients with newly diagnosed myeloma［J］.J Clin Oncol，2009，27（30）：5015-5022.

[9]张之楠，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：232-235.

[10]Durie BG，Harousseau JL，Miguel JS，et al.International uniform response criteria formultiplemyeloma［J］.Leukemia，2006，20（9）：1467-1473.

[11]Moreau P，AttalM，Pegourie B，et al.Achievementof VGPR to induction therapy is an important prognostic factor for longer PFS in the IFM 2005-01 trial［J］.Blood，2011，117（11）：3041-3044.

[12]San Miguel JF，Schlag R，Khuageva NK，et al.Bortezomib plusmelphalan and prednisone for initial treatment ofmultiplemyeloma［J］.N Engl JMed，2008，359（9）：906-917.