四妙散加减治疗痛风性关节炎急性期的临床疗效与安全性Meta分析研究*

杜明瑞，郭志忠，冯福海

(1.河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000； 2.河南省中医院，河南 郑州 450002)

四妙散加减治疗痛风性关节炎急性期的临床疗效与安全性Meta分析研究*

杜明瑞1，郭志忠2，冯福海1

(1.河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000； 2.河南省中医院，河南 郑州 450002)

目的：观察四妙散加减治疗痛风性关节炎急性期的临床疗效与安全性Meta分析研究。方法：使用计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、EMbase，搜集以四妙散加减的中药方剂与西药对比治疗急性痛风性关节炎的随机对照试验；采用Cochrance系统评价的方法评价纳入文献的质量，使用Revman 5.2统计软件对纳入的文献进行Meta分析。结果：共纳入6个随机对照试验，涉及486例患者，Meta分析结果显示以四妙散加减的中药方剂治疗痛风性关节炎的总有效率优于西药组,合并的OR值为3.13,[95%CI(1.55,6.33))]；不良反应发生率少于西药组,合并的OR值为0.16,[95%CI(0.05,0.45)]。结论：以四妙散加减的中药方剂治疗痛风性关节炎急性期的临床疗效和安全性较西药有一定优势；但由于纳入研究的方法学质量存在中度选择性偏倚的可能性，可能影响结果真实性，因此上述结论还有待开展更多高质量、大样本、随机双盲临床对照试验来验证。

四妙散/治疗应用；痛风性关节炎/中医药疗法；Meta分析；文献分析

痛风性关节炎是由于嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少引起血尿酸增高，尿酸盐结晶沉积于关节及周围软组织引起的非特异性炎症反应。急性期表现为突发关节红、肿、热、痛、活动受限，反复发作导致关节变形、功能障碍。随着社会经济的发展、生活方式和饮食结构的改变，本病的发病率日趋升高。美国风湿学院(ACR)发布的2012版痛风管理指南[1]将非甾体抗炎药(NSAIDs)、秋水仙碱和糖皮质激素作为痛风急性发作期的一线推荐用药；但由于此类药物易出现严重胃肠道反应、肝损伤等副作用，患者的依从性较差，使得临床运用受到一定限制。我国传统医学对痛风性关节炎的治疗有着丰富的临床经验，其中四妙散是治疗该病的经典方剂。目前虽有临床研究显示四妙散加减治疗急性痛风性关节炎可获得更好的临床疗效，但尚无系统评价的相关研究。本课题组收集以四妙散加减的中药方剂与西药对比治疗急性痛风性关节炎的随机对照试验，系统评价该药的有效性和安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：临床随机对照试验(RCT)，无论是否使用盲法，语种不限。②研究对象：确诊为痛风性关节炎且在急性发作期的患者，种族、国籍、地域、年龄不限，纳入研究失访率不超过20%。③干预措施：治疗组为四妙散加减的中药方剂口服或兼外用，但不得加用任何西药；对照组为非甾体抗炎药(NSAIDs)、秋水仙碱、糖皮质激素单用或联用。④治疗组和对照组均有明确的疗程，有规范的疗效评价指标。

1.1.2 排除标准

①无法获得全文的文献。②同一作者一文多投，只采用1篇。③治疗组含西药，或对照组含其他西药或中药。④治疗组与对照组样本量差距超过50%。⑤研究设计不严谨(如诊断标准、疗效判定标准不规范，样本资料交代不清等)。⑥综述性文献、动物实验、病例观察报道、专家评述。

1.2 文献检索

使用计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、EMbase，所有数据库检索均从建库到2014年12月。追查已纳入文献的参考文，以尽可能纳入相关研究，使漏检的可能性降低；对于信息不全的文献，手工检索相关杂志。中文检索主题词包括“四妙散”“四妙汤”“四妙丸”“清热利湿解毒方”“痛风性关节炎”“急性、关节炎、痛风”；英文检索词包括“simiaosan”“gouty arthritis”“acute、gout、arthritis”等。

1.3 文献筛选

由2名研究者分别独立阅读文献进行筛选，先阅读所获文献的题目和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献。对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准；对有分歧而难以确定其是否纳入的文献，通过讨论或咨询第3位研究者，决定其是否纳入。

1.4 资料提取及质量评价

提取数据包括第一作者、发表时间、干预措施、结局指标、基线比较等。按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0.1[2]中RCT的偏倚风险评价标准，评价纳入研究的方法学质量，具体内容包括：随机分配方法；分配隐藏；是否采用盲法；结果数据的完整性；有无选择性报告研究结果；有无其他偏倚来源。每条指标采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”进行评价。

1.5 统计学方法

采用国际Cochrane协作网提供的Revman 5.2统计分析软件对纳入文献进行Meta分析。对纳入的研究采用χ2检验进行异质性检验，当结果I2≤50%，P≥0.10时，提示各研究间异质性较小，选用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%，P<0.10时，提示各研究间有明显异质性，分析异质性产生的原因，若无法判断异质性的来源，选用随机效应模型进行Meta分析。对于显效率、总有效率、不良反应发生率的效应评价采用比值比(OR)，以95%可信区间(CI)为效应尺度。采用Revman 5.2统计软件绘制漏斗图，评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 检索结果及纳入研究的基本特征

初检获得文献386篇(含中文文献383篇、英文文献3篇)，根据文献纳入标准和排除标准，经逐一筛选、评价，最终纳入6篇RCT文献[3-8]，均为中文文献，文献筛选流程及结果见图1。涉及486例患者，每篇文献中治疗组和对照组患者的性别、年龄、病程等一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，基线相似。12篇文献均对疗效进行了评价，总有效例数包括治愈、显效、有效例数。纳入研究的基本情况见表1。

图1 文献检索流程图

纳入研究治疗组总例数总有效率干预措施对照组总例数总有效率干预措施疗程基线比较范雪瑾2002[3]5350四妙散加味(1剂/d,水煎服)4644秋水仙碱*10d相似牛淼2008[4]5250四妙散加味(1剂/d,水煎服)4737秋水仙碱*1周相似石向欣2009[5]5050四妙散加味(1剂/d,水煎服)5048双氯芬酸(50mg/次,2次/d),秋水仙碱*2周相似贾金进2010[6]2826四妙散加味(1剂/d,水煎服)2623秋水仙碱*2周相似黄松2011[7]4038四妙散加味(1剂/d,水煎服)4037秋水仙碱*2周相似龚黎明2014[8]2725四妙散加味(1剂/d,水煎服)2717秋水仙碱*2周相似

注：* 秋水仙碱首剂口服1.0 mg/次，以后每2 h口服0.5 mg/次，直到疼痛缓解或出现严重胃肠反应时，改为维持量0.5 mg/次，3次/d。

2.2 纳入研究方法学质量评价

见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

纳入的6篇文献均对治疗组和对照组的总有效率作了评价，各组间异质性显示：P=0.38,I2=6%。表明：各研究间无明显异质性。采用固定效应模式进行Meta分析，合并效应量OR=3.13,95%CI(1.55,6.33)，合并效应量的检验Z=3.18(P=0.001)，表明：四妙散加减在痛风性关节炎急性期的总有效率优于西药组。见图2。

图2 四妙散加减与西药治疗痛风性关节炎急性期总有效率对比的Meta分析

2.3.2 不良反应发生率

纳入的6篇文献中有3篇[6-8]文献总结了治疗组和对照组的不良反应情况。其中贾金进等[6]报道：对照组有5例患者出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；治疗组无不良反应。龚黎明等[8]报道：对照组出现恶心、呕吐症状3例，胃痛2例，皮疹、眩晕各1例；治疗组仅有1例出现轻微的恶心、呕吐症状。各组间异质性显示：P=0.67,I2=0%。表明：各研究间无明显异质性。采用固定效应模式进行Meta分析，合并效应量OR=0.16,95%CI(0.05,0.45)，合并效应量的检验Z=3.42(P=0.0006)，表明：四妙散加减在痛风性关节炎急性期的不良反应发生率少于西药组。见图3。

图3 四妙散加减与西药治疗痛风性关节炎急性期不良反应发生率对比的Meta分析

2.4 发表偏倚评估

检测绘制漏斗图(funnel plot)是识别发表性偏倚的常用方法之一。以纳入的6篇RCT研究的总有效率为基准，OR值为横坐标，总有效率的标准误(logOR)为纵坐标，采用Revman 5.2统计分析软件绘制漏斗图，分析是否存在发表性偏倚。结果显示：漏斗图中沿垂直线左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚。见图4。

图4 四妙散加减与西药治疗痛风性关节炎急性期不良反应发生率对比的Meta分析

3 讨 论

痛风性关节炎属中医学“痹症”“痛风”“白虎历节”范畴，痛风性关节炎急性期多属中医学“湿热痹”。由于该病患者多痰湿素盛、兼有郁热，故湿热下注是本病的重要病机，临床治疗以清热利湿、消肿止痛为法。四妙散出自清代张秉成所著《成方便读》，组方药物主要包括黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝，临证时随症加减。现代药理学研究表明：黄柏、苍术、薏苡仁均具有明显的抗炎镇痛作用[9-11]；黄柏、牛膝可促进血尿酸排泄[12]；牛膝的有效成分牛膝总皂苷能减轻急性炎性反应。

本研究对以四妙散为主方的中药方剂与西药对比治疗痛风性关节炎进行了系统评价，共纳入6个RCT研究，但仅提及随机，未描述具体的随机方法。6个RCT均未描述是否采用分配隐藏存在选择性偏倚的可能；均未提及是否采用盲法，并且所采用的疗效评价标准不尽相同，可能存在测量偏倚。按照Cochrane手册偏倚风险评估工具的建议，6个RCT产生偏倚的可能性为中度。本系统评价纳入文献数量较少，且全部文献均为已发表文献，缺乏相关灰色文献，可能导致发表偏倚的产生。

本研究通过Meta分析显示：以四妙散加减治疗痛风性关节炎急性期的总有效率高于西药治疗；且前者的不良反应发生率低于后者，主要为轻微的胃肠道症状。此从循证医学角度评价了以四妙散加减的中药方剂在痛风性关节炎急性期的临床疗效和安全性。

本研究通过对所纳入文献的分析表明：以四妙散加减的中药方剂在痛风性关节炎急性期具有明显的临床疗效，有良好的安全性；虽存在随机方法不明、分配隐藏不清楚、盲法实施不明确等方法学质量缺陷，但仍对未来的研究有一定的启示作用。建议今后开展更多高质量、多中心、随机双盲对照试验的临床研究，以提供更加真实可靠的循证医学证据。

[1]American College of Rheumatology.2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout[J].Arthritis care & research，2012，64(10):1447-1461.

[2]Higgins JPT, Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1[update March 2011].The Cochrane Collaboration,2011.Available from www.cochranehandbook.org.

[3]范雪瑾.加味四妙散治疗痛风53例[J].浙江中医杂志,2002,37(6):243.

[4]牛淼.四妙散加味治疗急性痛风性关节炎99例[J].黑龙江中医药, 2008,37(6):19-20.

[5]石向欣.加味四妙汤治疗急性痛风性关节炎的疗效分析[J].中国热带医学,2009,9(6):1154-1155.

[6]贾金进.四妙散加味与秋水仙碱治疗痛风疗效比较[J].中国中医急症,2010,19(1):47-48.

[7]黄松.四妙散加减为主治疗痛风性关节炎40例[J].中医临床研究,2011,3(21):12-13.

[8]龚黎明.四妙散加减治疗痛风27例临床观察[J].中国民族民间医药, 2014,12(12):45.

[9]南云生,毕晨蕾.炮制对黄柏部分药理作用的影响[J].中药材,1995,18(2):81-84.

[10]张明发,沈雅琴,朱自平,等.薏苡仁镇痛抗炎抗血栓形成作用的研究[J].基层中药杂志,1998,12(2)：34-36.

[11]王文莉.90年代痛风的中医药治疗概况[J].中医药研究,1995,2(5):58-60.

[12]高昌琨,高建,马如龙,等.牛膝总皂苷抗炎、镇痛和活血作用的研究[J].安徽医药,2003,7(4):248-249.

(编辑 颜 冬)

1001-6910(2015)08-0066-05 ·文献研究·

R684.3

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.08.32

冯福海，主任医师，ffh20068@126.com

2015年度高校重点科研项目——基于生物信息学和代谢组学探讨加味四妙散干预痛风湿热蕴结证的机制研究(15B360004)

2015-01-30；

2015-05-15