西妥昔单抗联合化疗与化疗单用治疗转移性结直肠癌疗效及安全性的荟萃分析

严萍萍，田 泾，钱 皎，章 玥，王 卓（第二军医大学长海医院药学部，上海 200433）

西妥昔单抗联合化疗与化疗单用治疗转移性结直肠癌疗效及安全性的荟萃分析

严萍萍，田 泾，钱 皎，章 玥，王 卓*（第二军医大学长海医院药学部，上海 200433）

目的：比较西妥昔单抗联合化疗与化疗单用治疗转移性结直肠癌的疗效及安全性。方法：在PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、万方数据-数字化期刊群、中文科技期刊数据库（维普）和中国期刊全文数据库（CJFD）中，检索从2000-01-01至2014-06-30关于西妥昔单抗联合化疗或化疗单用治疗转移性结直肠癌的随机对照试验，并手动检索期刊补充，对检索到的文献进行分类、筛选和纳入，采用RevMan 5.0软件进行荟萃（meta）分析。结果：纳入5篇文献，共3286例转移性结直肠癌病人。荟萃分析结果显示，西妥昔单抗联合化疗组合并总体缓解率、在Kras基因野生人群中的合并总体缓解率、合并无进展生存期超过12个月率分别为34.79%、55.49%和9.84%，均显著高于化疗单用组的24.41%（P＝0.006）、40.77%（P＝0.04）和6.22%（P＝0.04）。Kras基因突变人群合并总体缓解率、合并无进展生存期超过6个月率、合并总生存期超过1年率、超过2年率、超过3年率，两组比较均无显著差异（P＞0.05）。西妥昔单抗联合化疗组合并3～4级腹泻发生率为20.13%，显著高于化疗单用组的12.28%（P＜0.000 01）。两组间合并3～4级中性粒细胞减少发生率的差异无统计学意义。结论：西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌合并总体缓解率显著高于单纯化疗，并可以提高病人无进展生存期超过12个月率，但不明显增加1年、2年、3年生存率；增加3～4级腹泻发生率，不增加3～4级中性粒细胞减少发生率。

西妥昔单抗；转移性结直肠癌；化疗；随机对照试验；荟萃分析

［Pharm Care Res，2015，15（4）：281-286］

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发病率较高，其全球发病率在恶性肿瘤中位居第三位［1，2］。转移性结直肠癌的传统治疗以化疗和放疗为主，近年靶向药物的出现为其治疗提供了更多的选择，西妥昔单抗（cetuximab）是其中的主要代表性药物。西妥昔单抗是一种单克隆抗体，可与表达于细胞表面的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）特异性结合，进而抑制由其介导的细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡。但其应用于临床的时间相对较短，另外近年所发布的关于西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的临床试验结果并不一致，目前对其疗效和产生的不良反应尚无确切的一致结论。为进一步探讨西妥昔单抗在转移性结直肠癌治疗中的作用，本文采用荟萃（meta）分析方法对目前所发表的相关研究数据进行合并，以研究西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。

1 材料和方法

1.1 文献检索策略 检索范围：在Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane library数据库中检索外文文献，检索词为：cetuximab，erbitux，colon cancer，rectal cancer，colorectal cancer，randomized controlled trial。在万方数据-数字化期刊群、中国科技期刊数据库（维普）、中文期刊全文数据库（Chinese Journal Full-text Database，CJFD）中检索中文文献，检索词为西妥昔单抗、爱必妥、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、随机。检索时间范围为2000-01-01至2014-06-30。由两名检索人员独立检索各数据库，并手工查阅纸质期刊、报道等相关文献。

1.2 文献筛选及数据提取 纳入标准：（1）研究类型为随机对照临床试验（randomized controlled trail，RCT）；（2）病人经病理学或组织学确诊为结直肠癌且分期为Ⅳ期；（3）西妥昔单抗联合化疗组除添加西妥昔单抗治疗外，其余化疗方案与化疗单用组完全相同。排除标准：（1）研究类型为非随机对照临床试验；（2）研究对象曾经使用过西妥昔单抗或类似药物治疗；（3）研究样本量＜20例。由两名文献筛选人员按照文献纳入和排除标准，通过阅读摘要和全文，对检索到的文献各自进行独立筛选，并进行交叉核对。对纳入的文献，由两名工作人员独立提取以下数据：（1）研究设计包括随机方法、分组情况、入组病人特征、施盲情况等；（2）西妥昔单抗联合化疗组及单纯化疗组病人各项疗效及安全性评价指标的发生例数；（3）治疗方案的剂量、给药途径、疗程等；（4）入组病人的失访、退出情况。

1.3 文献质量评价 由两名工作人员根据Cochrane系统评价手册对纳入的文献各自独立进行质量评价，评价标准为：（1）是否采取合理的随机方法（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（2）是否分配隐藏（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（3）是否正确采用双盲法（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（4）是否详细描述施盲方法（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（5）是否详细报道受试者失访或退出情况（是＝1分，否或不清楚＝0分）。评分≥3分为高质量文献。

1.4 疗效评价标准 根据2013NCCN结直肠癌临床诊疗指南，选取以下指标进行疗效评价。（1）完全缓解（complete response；complete remission，CR）：所有的病灶证据均消失；（2）部分缓解（partial response；partial remission，PR）：治疗后靶病灶最长径与治疗前比较，至少减少30%；（3）疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最长径之和与治疗后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较，增加≥20%或出现一个或多个新病灶；（4）疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶SD；非靶病灶无PD；无新病灶；（5）无进展生存期（progression-free survival，PFS）：到疾病进展或死亡的时间；（6）总生存期（overall survival，OS）：从治疗开始到任何原因死亡的时间；（7）总体缓解率（overall response rate，ORR）：达到CR和PR的病人数占同期病人总数的百分比。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.0统计软件对入选文献进行分析。采用Mantel-Haenszel方法计算纳入研究及其合并后的相对危险度（risk ratio）及95%可信区间（confidence interval，CI）；采用I2统计量进行异质性检验。当异质性检验结果I2＞50%，则认为数值为异质性，否则为同质性。同质性数值使用固定效应模型（fixed model）进行荟萃分析；异质性数值采用随机效应模型（random model）进行荟萃分析。

2 结 果

2.1 文献筛选过程 共检索到文献1391篇，剔除不合格文献1386篇，纳入研究共5篇，均为英文文献，共3286名病人，其中西妥昔单抗＋化疗组1647名，单纯化疗组1639名。

2.2 纳入研究信息 纳入的临床研究的基本信息见表1。因纳入的研究数量不足10篇，根据Cochrane系统评价手册，不推荐使用漏斗图进行发表偏倚分析。所纳入的5个RCT均采用随机方法，说明了分配隐藏和退出试验、失访情况，但并未说明对受试者及医疗服务提供者是否施盲，质量评价得分均为3分，属于高质量文献。

2.3 总体缓解率分析 合并分析的结果显示，西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组存在异质性（χ2＝35.44，P＜0.000 01，I2＝89%），因此采用随机效应模型分析。西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组合并ORR分别为34.79%及24.41%［RR1.68，95% CI（1.16，2.42），P＝0.006，N＝5，n＝3286］，差异具有统计学意义，见图1A。由于纳入的各项研究结果之间存在较大异质性，对其进行敏感性分析。将纳入的文献逐一分别剔除再次进行合并后发现，剔除Sobrero等［7］研究后，合并ORR异质性降低（χ2＝4.02，P＝0.26，I2＝25%），提示Sobrero等［7］研究是造成合并结果异质性的来源，故采用固定效应模型进行分析；两组合并ORR分别为46.75%及37.71%［RR1.24，95%CI（1.12，1.37），P＜0.000 1，N＝4，n＝1988］，差异具有统计学意义，见图1B。所纳入5篇研究中有3篇进行了Kras基因检测，在Kras基因野生人群和Kras基因突变人群比较了西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组的ORR。从图1C可见，Kras基因野生人群中西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组存在异质性（χ2＝6.20，P＝0.05，I2＝68%），采用随机效应模型分析。合并ORR分别为55.49%和40.77%［RR1.32，95%CI（1.01，1.74），P＝0.04，N＝3，n＝994］，差异具有统计学意义。而Kras基因突变人群中西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组无异质性（χ2＝3.83，P＝0.15，I2＝48%），采用固定效应模型分析。其合并ORR分别为35.21%及38.89%［RR0.90，95%CI（0.74，1.11），P＝0.33，N＝3，n＝626］，差异没有统计学意义，见图1D。综上所述，西妥昔单抗联合化疗组的合并总体缓解率高于单纯化疗组；对Kras基因野生人群联合西妥昔单抗可提高化疗的合并总体缓解率；但对Kras基因突变人群不能提高化疗的合并总体缓解率。

2.4 无进展生存期分析 西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组在PFS≥6个月率及PFS≥12个月率两项指标上均存在异质性［（χ2＝22.29，P＝0.000 2，I2＝82%），（χ2＝10.01，P＝0.04，I2＝60%）］，故采用随机效应模型分析。其PFS≥6个月率分别为42.20%及36.55%，差异无统计学意义［RR1.18，95%CI（0.96，1.45），P＝0.11，N＝5，n＝3286］，见图2A。西妥昔单抗联合化疗组合并PFS≥12个月率为9.84%，显著超过单纯化疗组的6.22%［RR1.57，95%CI（1.02，2.42），P＝0.04，N＝5，n＝3286］，差异具有统计学意义，见图2B。

2.5 总生存期分析 西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组的合并OS≥1年率、OS≥2年率和OS≥3年率均不存在异质性［（χ2＝2.79，P＝0.43，I2＝0%），（χ2＝3.48，P＝0.32，I2＝14%）和（χ2＝2.08，P＝0.35，I2＝4%）］，采用固定效应模型进行分析。西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组的合并OS≥1年率分别为54.13%和51.60%［RR1.05，95%CI（0.98，1.11），P＝0.16，N＝4，n＝2949］；合并OS≥2年率分别为20.57%和19.51%［RR1.05，95% CI（0.92，1.20），P＝0.48，N＝4，n＝2949］；合并OS≥3年率分别为9.58%和7.81%［RR1.22，95%CI（0.98，1.54），P＝0.08，N＝3，n＝2875］，其差异均无统计学意义。

图2 西妥昔单抗＋化疗方案与化疗方案单用对病人无进展生存期影响的荟萃分析森林图Figure 2 The forest plot of meta-analysis of progression-free survival of patients treated with cetuximab plus chemotherapy as compared with chemotherapy alone

2.6 安全性分析 西妥昔单抗的3～4级不良反应主要有乏力、腹泻、中性粒细胞减少、皮疹等。本研究主要分析了纳入研究的3～4级腹泻和中性粒细胞减少的发生率。西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组的合并3～4级腹泻发生率、3～4级中性粒细胞减少发生率均不存在异质性［（χ2＝2.13，P＝0.71，I2＝0%），（χ2＝5.70，P＝0.22，I2＝30%）］，采用固定效应模型进行分析；西妥昔单抗联合化疗组腹泻发生率为20.13%，明显高于单纯化疗组的12.28%［RR1.64，95%CI（1.40，1.92），P＜0.000 01，N＝5，n＝3260］，差异具有统计学意义，见图3A；而两组的合并3～4级中性粒细胞减少发生率分别为31.21%及28.10%［RR1.11，95%CI（1.00，1.23），P＝0.06，N＝5，n＝3205］，其差异无统计学意义，见图3B。

3 讨 论

在研究合并ORR、Kras野生人群合并ORR、PFS≥6个月率和PFS≥12个月率指标时，本文作者发现西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组之间存在异质性。异质性的来源主要包括3部分［9］：临床异质性、方法异质性和统计异质性。本研究所纳入的临床试验由于临床干预措施和研究对象的基本特征的差异，如联合化疗方案的不同、药品批号的差异、辅助干预措施的差异、各研究纳入对象和排除标准的差异、研究规模的大小、场地的不同等，都有可能造成研究间的异质性。

因ORR这一指标上各研究存在异质性，作者进行了敏感性分析，发现在剔除Sobrero等［7］研究后，合并结果的I2值出现了大幅度下降，异质性消失，提示该研究的纳入是导致合并结果产生异质性的来源。这需要扩大样本量进一步进行研究；而目前相关的RCT尚较少，且本研究纳入的RCT均为非盲法。因此，西妥昔单抗的加入是否能提高病人ORR，尚需要未来开展更多高质量的临床试验来验证。

本研究所纳入的临床试验中有3项研究对病人进行了Kras基因检测，在合并分析后，作者发现西妥昔单抗的加入可显著提高Kras野生型病人的ORR，而对Kras突变型病人而言，在化疗方案基础上加入西妥昔单抗并不能提高病人的ORR，提示在西妥昔单抗治疗时进行Kras基因检测对于筛选出用药适宜人群是必要的。

本研究显示，西妥昔单抗联合化疗与单纯化疗相比，其3～4级腹泻发生率显著升高，而中性粒细胞减少的发生率差异无统计学意义；其整体安全性和耐受性有待更多不良反应指标的研究进行进一步验证。西妥昔单抗联合化疗可以显著提高病人ORR和PFS≥12个月率，提示西妥昔单抗的加入可以一定程度上提高疗效，延长病人的PFS；但其联合化疗与单纯化疗相比病人总生存期的差异无统计学意义。因此，就目前的研究结果而言，西妥昔单抗联合化疗尚不能显著提高病人的生存期，提示靶向药物在治疗转移性结直肠癌上仍任重而道远。

图3 西妥昔单抗＋化疗方案与化疗方案单用安全性比较的荟萃分析森林图Figure 3 The forest plot of meta-analysis of safety of cetuximab plus chemotherapy as compared with chemotherapy alone

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Zhang TianSong，Zhong WenZhao，Li Bo.Applied methodology for evidence-based medicine［M］.2nd.Changsha：Zhongnan University Press，2014：238-239.In Chinese with English title.

Efficacy and safety of cetuximab combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of metastatic colorectal cancer：a systemic review with meta-analysis

YAN PingPing，TIAN Jing，QIAN Jiao，ZHANG Yue，WANG Zhuo*
（Department of Pharmacy，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）

Objective：To evaluate the efficacy and safety of cetuximab combined with chemotherapyversuschemotherapy alone in the treatment of metastatic colorectal cancer（MCC）.Methods：Literature corresponding to randomized controlled trials of cetuximab combined with chemotherapyversuschemotherapy alone in the treatment of MCC was retrieved from the PubMed，MEDLINE，EMBASE，Cochrane Library，the Wanfang Data-digitalization Journals，the Chinese Science and Technology Journals Database（VIP），and the Chinese Journal Full-text Database from 2000-01-01to 2014-06-30. Journals were also searched manually as supplement. The documents retrieved were classified，screened and internalized. Meta-analyses were performed by using RevMan 5. 0software.Results：Five reports involving 3286patients in total were included in our study. The pooled overall response rate（ORR），ORR inKraswild-type population and progression-free survival（PFS）≥12months rates were 34. 79%，55. 49%and 9. 84%，respectively in the cetuximab plus chemotherapy group，and were significantly higher than those［24. 41%（P＝0. 006），40. 77%（P＝0. 04）and 6. 22%（P＝0. 04）］in the chemotherapy alone group. There were no significant differences in pooled overall survival（OS）≥1，2and 3-year rates，PFS≥6-month rate and ORR in theKrasmutation population between the two groups（P＞0. 05）. There were also no significant differences in the pooled 3-4level neutropenia rates between the two groups，but the 3-4level diarrhea rate was 20. 13%in the cetuximab plus chemotherapy group，which was higher than that［12. 28%（P＜0. 000 01）］in the chemotherapy alone group.Conclusion：The chemotherapy combined with cetuximab could elevate the ORR，PFS≥12-month rate and 3-4level diarrhea rate，as compared with chemotherapy alone，but did not increase the OS≥1，2and 3-year rates or 3-4level neutropenia rates.

cetuximab；metastatic colorectal cancer；chemotherapy；randomized controlled trial；meta-analysis

R735.35，R735.37，R979.1 ［

］ A ［

］ 1671-2838（2015）04-0281-06

10.5428/pcar20150414

2014-12-04

］ 2015-06-15

国家科技支撑计划（2013BAI06B04Y023012）

严萍萍（女），硕士，药师.E-mail：essachan@163.com

王 卓，E-mail：wangzhuo088@163.com

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［本文编辑］贡沁燕