制备吉非替尼的起始化合物6－羟基－7－甲氧基－3，4－二氢喹唑啉－4－酮与3－吗啉代丙基氯的反应性研究

汪晓平 宋华付

（北京依诺泰药物化学技术有限公司 北京 100076）

制备吉非替尼的起始化合物6－羟基－7－甲氧基－3，4－二氢喹唑啉－4－酮与3－吗啉代丙基氯的反应性研究

汪晓平 宋华付

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未经保护的制备吉非替尼的起始化合物6－羟基－7－甲氧基－3，4－二氢喹唑啉－4－酮与少于两倍量的3－吗啉代丙基氯反应时生成4－或6－位单取代的化合物，当与大于两倍量的3－吗啉代丙基氯反应时生成4－和6－位双取代的化合物。

当采用如下的反应路线［1］制备吉非替尼时，我们看到需要将6位的羟基保护起来，使得化合物3－氯－4－氟－苯胺（I）与喹唑啉的4位结合后，再将化合物3－吗啉代丙基氯与脱保护的喹唑啉反应。

我们好奇起始化合物1的两个羟基的反应活性，不知道化合物II与之的反应是怎么样的。

经过试验（缚酸剂：碳酸钾；溶剂：DMF）［］，我们得到如下的结论：

1：II＝1：≥2时，会得到二取代产物X；

1：II＝1：＜2时，不管反应温度多低（20度－80度），都会得到两种产物，一种二取代产物X，一种一取代产物（结构未知Y或Z，可能是Y，需进一步研究，因为含氮环可能反应活性更低些）。

下一步的计划：改变缚酸剂是否能得到需要的纯的一取代产物Y。寻找缚酸剂的可能原则：需要寻找比碳酸钾活性更弱的缚酸剂。

致谢：本论文是与北京福瑞康正医药技术研究所孙学伟合作完成的（2012年2月至4月），在此深表感谢。

［1］ 李美松，尚海萍吉非替尼合成路线图解中国医药工业杂志2011 42（10）796－798；

［2］ K.H.吉布森喹唑啉衍生物CN96193526.X

The reactivity research of the starting compound 6－hydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one to prepare gefitinib with 3－morpholino－propyl chloride

Xiaoping Janet Wang Huafu Song Beijing Inno－Tech Medicinal Chemistry Technology Co.Ltd.

When the un－protected starting compound 6－hydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one in order to prepare gefitinib reacts with less than 2times＇amount of 3－morpholino－propyl chloride，the 4－or 6－position＇s mono substituted compound is produced.When the un－protected starting compound 6－hydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one in order to prepare gefitinib reacts with more than 2times＇amount of 3－morpholino－propyl chloride，the 4－and 6－position＇s bis substituted compound is produced.

R91

B

1009－6019（2015）07－0008－01