原发性干燥综合征288例临床分析

邬 锐，刘 建

(四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

原发性干燥综合征288例临床分析

邬 锐，刘 建

(四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

目的 探讨原发性干燥综合征(primary sjǒgren syndrome，pSS)患者的临床特征及治疗效果。方法 回顾性分析288例pSS患者的临床资料。结果 227例无血小板减少患者(A组)口干、眼干、猖獗齿、关节痛、脾大发生率及血沉值、抗SSB阳性率均低于61例血小板减少组(B组)。B组17例患者行骨髓穿刺，1例骨髓增生低下，16例骨髓增生活跃，15例巨核细胞成熟障碍，2例淋巴细胞增多。B组主要使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，无效者予甲泼尼龙冲击、静脉丙种球蛋白治疗，1例患者使用利妥昔单抗，1例使用促血小板生成素。结论 伴血小板减少的pSS患者更易出现口干、眼干、猖獗齿、关节痛、脾大，且血沉值及抗SSB阳性率更高，治疗上主要使用糖皮质激素及免疫抑制剂，无效者可考虑激素冲击、利妥昔单抗等治疗。

原发性干燥综合征；血小板减少；治疗

干燥综合征(sjǒgren syndrome，SS)是一种自身免疫性疾病，分为原发性和继发性两类。原发性干燥综合征(primary sjǒgren syndrome，pSS)好发于40～60岁女性，临床表现形式多样，主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，也可出现肝、肾、肺、血液等多个器官或系统受累。血小板(PLT)减少在pSS中较常见，且部分可出现中重度PLT减少，但相关报道较少。为探讨pSS临床特点，提高对该病的认识，本文回顾性总结我科2010年1月至2013年12月住院资料完整的288例pSS患者临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月至2013年12月在四川省人民医院风湿免疫科住院确诊的pSS患者288例，均符合2002年制定的SS国际分类(诊断)标准。排除继发性干燥综合征及其他原因导致的PLT减少。其中女265例，男23例，年龄26～78岁[(50.31±10.52)岁]，病程3～192月[(51.51±39.65)月]。

1.2 研究方法 收集患者临床及实验室指标，临床指标包括发热、口干、眼干、猖獗齿、腮腺肿大、关节痛、脾大；实验室指标包括干燥综合征A抗体(抗SSA)、干燥综合征B抗体(抗SSB)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)；收集PLT减少患者骨髓穿刺结果。总结治疗方法及疗效。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件处理，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床指标 288例患者中，无PLT减少组(A组)227例，PLT减少组(B组)61例。B组中轻度PLT减少(PLT > 50×109/L)30例，中度PLT减少(20×109/L

表1 两组患者临床指标的比较 [n(%)]

2.2 实验室指标 A、B两组抗SSB、血沉比较差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3 骨髓穿刺结果 B组17例中重度PLT减少患者行骨髓穿刺，其中1例骨髓增生低下，16例骨髓增生活跃；15例巨核细胞成熟障碍；2例淋巴细胞增多。

2.4 出血表现 轻度PLT减少患者无明显出血表现；中重度PLT减少患者主要表现为皮肤瘀点瘀斑，2例患者有口腔血泡，无消化道出血及咯血、颅内出血表现。

2.5 治疗及转归 治疗目标是使PLT维持在安全范围内(PLT > 50×109/L)。中重度PLT减少患者使用泼尼松30～50 mg/d，疗效欠佳者联用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素。有4例PLT ≤ 10×109/L伴出血倾向患者使用甲泼尼龙冲击(0.5～1.0 g/d，3～5 d)联合免疫抑制剂、大剂量静脉丙种球蛋白治疗，其中2例疗效较好，PLT恢复至50×109/L以上；2例疗效不佳，其中1例采用利妥昔单抗治疗，PLT维持在(30～50)×109/L。另外1例使用促血小板生成素，仍疗效不佳，后采用激素联合环孢素治疗，PLT逐渐恢复至30×109/L以上。

3 讨论

pSS是一种主要累及外分泌腺的自身免疫系统疾病，部分患者也可出现消化、呼吸、肾脏及血液系统受累。近年来pSS合并PLT减少逐渐得到临床医生重视，但目前相关报道较少。国外报道pSS合并PLT减少的发生率为5%～15%，国内报道为23%[1]。本研究共纳入288例pSS患者，61例出现PLT减少，比例21.18%，与国内报道相近。其中中重度PLT减少比例达50.81%，较国内报道的22.33%高。pSS多为单系受累，较少2、3系同时受累[2]。本研究同时伴白细胞或血红蛋白减少者占6.12%，与国内报道6.80%[1]相近。重度PLT减少患者主要表现为瘀点瘀斑，未出现严重内脏出血，与国内报道一致[3]。提示pSS即使PLT计数明显降低，功能不受明显影响。Aoki等[4]报道伴PLT减少的pSS更易出现皮疹、抗SSB、类风湿因子(RF)阳性。国内也有报道PLT减少患者易出现口干、眼干、发热、乏力、抗SSA及抗SSB阳性[5]。本研究提示伴PLT减少的pSS易出现口干、眼干、猖獗齿、关节痛、脾大，实验室指标方面易出现血沉升高及抗SSB阳性。但该项结果需要更多病例及更长观察时间来进一步确定。

pSS患者PLT减少的机制与免疫破坏相关。其CD4细胞活性增强，数量相对增多，释放的细胞因子使B淋巴细胞活化、增殖，可产生多种自身抗体导致PLT破坏。其中血小板相关抗体(PAlg)是导致PLT破坏的主要抗体，包括PAIgG、PAIgM 和PAIgA，它主要针对的靶抗原是血小板膜糖蛋白。PGIg与靶抗原结合后可以通过激活补体或单核一巨噬细胞介导的吞噬作用导致PLT破坏，还可以直接和巨核细胞结合，影响其生长成熟[6]。此外抗血小板生成素(thrombopoietin，TPO)抗体、抗TPO受体抗体在pSS合并PLT减少中亦起重要作用。TPO及其受体(c-mpl)是促进巨核细胞成熟分化释放血小板的主要细胞因子。其信号通路位于造血干/祖细胞(HSC/PC)和巨核细胞膜表面，TPO 通过与c-mpl受体结合，产生信号传递，促进细胞分裂增殖和分化成熟。抗c-mpl抗体在2002年由Kuwama 等[7]在系统性红斑狼疮(SLE)合并PLT减少患者血清中首次检测发现，抗c-mpl抗体可与TPO竞争结合细胞膜上的c-mpl，阻断TPO/c-mpl信号通路。国内研究[8]发现pSS伴有PLT减少患者血清抗c-mpl抗体明显高于正常对照和其他自身免疫疾病患者，提示抗c-mpl 抗体水平与SS PLT呈正相关。但pSS伴重度PLT患者很少出现严重内脏出血，提示抗体虽然攻击PLT和巨核细胞，但似乎对PLT的功能影响不大。

pSS合并PLT减少的治疗缺乏大规模随机对照研究，主要参考SLE伴PLT减少或免疫性PLT减少症的治疗经验。治疗目标是使PLT维持在安全范围内(PLT > 50×109/L)。17例行骨穿患者中16例均为骨髓增生活跃，提示治疗原则是抑制过度的免疫反应。治疗主要使用糖皮质激素及免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、长春新碱等。这些免疫抑制剂可以抑制T、B 细胞的过度活化，减少自身抗体对巨核细胞及相关细胞因子的破坏。重度PLT减少者可采用糖皮质激素冲击及大剂量静脉丙种球蛋白治疗。对上述方法无效者，近年来报道可使用利妥昔单抗(美罗华，抗CD20单克隆抗体)。利妥昔单抗最早被用于B 细胞淋巴瘤的治疗，目前在难治性SLE、类风湿关节炎(RA)等自身免疫疾病治疗中也取得了一定的疗效。研究报道，利妥昔单抗治疗pSS伴PLT减少有效，同时可以改善外分泌腺体功能。本研究中1例重度PLT减少患者采用该治疗，疗效较好。但其价格昂贵，长期疗效需更多病例观察以进一步确定。此外也可尝试重组人血小板生成素(rhTPO)，国外也有采用造血干细胞移植的个案报道，但被移植者均死于感染。

pSS合并PLT减少并不少见，但目前相关观察及报道较少，特别是发病机制方面需进一步研究。对难治性病例是否可采用利妥昔单抗及造血干细胞移植有待进一步探讨。

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Clinical analysis of 288 patients with primary sjǒgren syndrome

WURui，LIUJian

(DepartmentofRheumatology，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To investigate the clinical feature and therapeutic effect of primary Sjǒgren syndrome(pSS)patients.Methods The clinical profiles of 288 pSS patients were retrospectively analyzed.Results The incidence of xerostomia，xerophthalmia，rampant caries，arthralgia and splenomegaly as well as erythrocyte sedimentation rate(ESR)and positive rate of anti-SSB in 277 patients without thrombocytopenia(group A)were lower than that in 61 patients with thrombocytopenia(group B).In the group B，17 patients

bone marrow aspiration.Of the 17 patients，one patient showed bone marrow hyperplasia while 16 cases showed bone marrow hyperplasia.There were 15 patients with megakaryocytic maturation disorder and 2 patients with lymphocytosis.The group B was mainly treated with glucocorticoids and immunosuppressive agents.Non-responders were further given methylprednisolone pulse treatment and gamma globulin IV therapy.One patient took rituximab and one patient used thrombopoietin.Conclusion The pSS patients with thrombocytopenia are more likely to present symptoms such as xerostomia，xerophthalmia，rampant caries，arthralgia and splenomegaly as well as have higher erythrocyte sedimentation rate and anti-SSB positive rate.The main drugs included glucocorticoids and immunosuppressive agents.The methylprednisolone pulse treatment and rituximab treatment should be considered for non-responders.

Primary sjǒgren syndrome；Thrombocytopenia；Therapy

R593.1

A

1672-6170(2015)01-0112-03

2014-07-24；

2014-10-08)