高剂量伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病慢性期疗效与安全性的Meta分析

李浩，付美兰

慢性髓细胞白血病 (CML)是起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，主要由9号染色体与22号染色体发生易位t(9;22)(q34;q11)，其产生的BCR-ABL融合基因编码生成具有酪氨酸酶活性的癌蛋白，该蛋白是CML发病和疾病进展的主要分子基础［1-2］。伊马替尼 (IM)经过各期临床试验，被美国食品和药品管理局 (FDA)批准作为CML一线治疗药物［3-4］，其推荐应用剂量为400 mg/d［5-7］，显示出卓越的临床疗效［8-9］。目前，IM的最佳剂量仍有争议，应用多大的剂量可以拮抗药物与靶细胞结合的限制机制，并对BCR-ABL激酶结构域的点突变仍敏感，目前尚不十分明确。非RCT报道显示，应用高剂量IM治疗CML慢性期 (CML-CP)的患者可更快地达到完全细胞遗传学反应 (CCyR)和主要分子生物学缓解 (MMR)［10-14］，并在 CML加速期 (CML-AP)、急变期 (CML-BP)患者中也具有较好的疗效［15-16］。为进一步明确高剂量IM在CML-CP患者中的疗效与安全性，本研究采用Meta分析方法对国内外相关RCT进行系统评价，以期为临床用药提供指导。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准:(1)研究类型为RCT;(2)研究对象为骨髓细胞学、细胞遗传学及分子生物学确诊的CML-CP患者，年龄≥18岁，性别不限，无其他肿瘤病史;(3)试验组干预措施为高剂量IM(≥600 mg/d)，对照组为标准剂量IM(400 mg/d);(4)观察指标包括CCyR发生率、MMR发生率、总生存率 (OS)、无疾病进展生存率(PFS)及不良反应中至少1项，其中不良反应包括血液系统不良反应 (贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)和非血液系统不良反应 (皮疹、肌痛、消化系统不良反应和水肿)。排除资料不完整和重复报告的文献。

1.2 文献检索 计算机检索 PubMed、EMBase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库 (CBM)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库 (VIP)，并手工检索相关领域的杂志，对纳入的文献进行扩大检索，检索时间为建库至2014年6月，不限语种。英文检索词“high dose，imatinib，Glivec，chronic myeloid leukemia，CML，BCR-ABL”，中文检索词“伊马替尼，格列卫，白血病”，由2位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献，有争议时由第三方协助解决。

1.3 资料提取 由2位研究者独立采用事先设计的表格提取信息，主要内容包括:第一作者、发表时间、样本量、研究对象性别、中位年龄、剂量、预后风险评估分级和观察指标。

1.4 纳入文献的质量评价 依据Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的文献进行质量评估［17］，内容包括随机分配方法、分配隐藏、是否采用盲法、有无不完整结果数据、有无选择性报告结果及其他偏倚。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析，采用Q检验评价文献间异质性，若P＜0.05或I2＞50%提示各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型分析，反之采用固定效应模型分析;二项分类资料采用相对危险度 (RR)和95%可信区间 (95%CI)表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 初检相关文献579篇，阅读文题及摘要后获得12篇相关文献，阅读全文，最终纳入6篇英文文献［18-23］，共纳入CML-CP患者2 045例，其中试验组1 112例，对照组933例。纳入文献基本特征见表1，文献筛选流程见图1。

2.2 质量评价 6篇文献［18-23］随机序列的产生方法和分配隐藏情况均未进行描述，5篇文献［18-22］为开放性非盲试验，1篇文献［23］未介绍是否使用盲法。各文献结果报告完整，不存在选择性报告，无其他偏倚存在 (见表2)。

表2 纳入文献的质量评价Table 2 Quality assessment of included literatures

表1 纳入文献的基本特征Table 1 General characteristics of included literatures

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CCyR 发生率 2 篇文献［18，22］报道了治疗后 3 个月CCyR发生率，各文献间存在统计学异质性 (χ2=4.95，P=0.03，I2=80%)，采用随机效应模型分析。两组治疗后3个月CCyR发生率比较，差异无统计学意义〔RR=2.08，95%CI(0.73，5.90)，P=0.17，见图 2〕。5 篇文献［18-22］报道了治疗后6个月CCyR发生率，各文献间无统计学异质性 (χ2=5.74，P=0.22，I2=30%)，采用固定效应模型分析。试验组治疗后6个月CCyR发生率高于对照组〔RR=1.34，95%CI(1.20，1.49)，P＜0.001，见图 3〕。5 篇文献［18-21，23］报道了治疗后12个月的CCyR发生率，各文献间无统计学异质性(χ2=4.89，P=0.30，I2=18%)，采用固定效应模型分析。试验组治疗后12个月CCyR发生率高于对照组〔RR=1.16，95%CI(1.07，1.25)，P＜0.001，见图 4〕。

图2 试验组与对照组治疗后3个月CCyR发生率比较的森林图Figure 2 Forest plot of the comparison of CCyR rate 3 months after treatment between trial group and control group

图3 试验组与对照组治疗后6个月CCyR发生率比较的森林图Figure 3 Forest plot of the comparison of CCyR rate 6 months after treatment between trial group and control group

图4 试验组与对照组治疗后12个月CCyR发生率比较的森林图Figure 4 Forest plot of the comparison of CCyR rate 12 months after treatment between trial group and control group

2.3.2 MMR 发生率 3 篇文献［18-19，22］报道了治疗后 3 个月MMR发生率，各文献间无统计学异质性 (χ2=2.71，P=0.26，I2=26%)，采用固定效应模型分析。试验组治疗后3个月MMR 发生率高于对照组 〔RR=2.97，95%CI(1.75，5.05)，P＜0.001，见图 5〕。4 篇文献［18-19，21-22］报道了治疗后6个月MMR发生率，各文献间存在统计学异质性 (χ2=8.07，P=0.04，I2=63%)，采用随机效应模型分析。试验组治疗后6个月MMR发生率高于对照组〔RR=2.02，95%CI(1.38，2.93)，P＜0.001，见图 6〕。5 篇文献［18-21，23］报道了治疗后12个月MMR发生率，各文献间无统计学异质性 (χ2=2.44，P=0.65，I2=0)，采用固定效应模型分析。试验组治疗后12个月MMR 发生率高于对照组 〔RR=1.28，95%CI(1.14，1.44)，P＜0.001，见图7〕。

图5 试验组与对照组治疗后3个月MMR发生率比较的森林图Figure 5 Forest plot of the comparison of MMR incidence 3 months after treatment between trial group and control group

图6 试验组与对照组治疗后6个月MMR发生率比较的森林图Figure 6 Forest plot of the comparison of MMR incidence 6 months after treatment between trial group and control group

图7 试验组与对照组治疗后12个月MMR发生率比较的森林图Figure 7 Forest plot of the comparison of MMR incidence 12 months after treatment between trial group and control group

2.3.3 OS 4 篇文献［18-19，21，23］报道了治疗后 18 ～48 个月 OS，各文献间无统计学异质性 (χ2=1.58，P=0.66，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。两组OS比较，差异无统计学意义〔RR=1.00，95%CI(0.98，1.02)，P=0.86，见图 8〕。

2.3.4 PFS 3 篇文献［18-19，23］报道了治疗后 18 ～48 个月 PFS，各文献间无统计学异质性 (χ2=2.48，P=0.29，I2=19%)，采用固定效应模型进行分析。试验组PFS高于对照组〔RR=1.04，95%CI(1.00，1.09)，P=0.04，见图 9〕。

图8 试验组与对照组治疗后18～48个月OS比较的森林图Figure 8 Forest plot of the comparison of OS 18 to 48 months after treatment between trial group and control group

图9 试验组与对照组治疗后18～48个月PFS比较的森林图Figure 9 Forest plot of the comparison of PFS 18 to 48 months after treatment between trial group and control group

2.3.5 血液系统不良反应 4篇文献［19-21，23］报道了贫血发生率，各文献间无统计学异质性 (χ2=1.83，P=0.61，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。两组贫血发生率比较，差异无统计学意义 〔RR=1.34，95%CI(0.76，2.35)，P=0.31，见图10〕。4篇文献［19-21，23］报道了中性粒细胞减少发生率，各文献间无统计学异质性 (χ2=0.06，P＞0.05，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。试验组中性粒细胞减少发生率高于对照组 〔RR=1.55，95%CI(1.13，2.11)，P=0.006，见 图11〕。4篇文献［19-21，23］报道了血小板减少发生率，各文献间无统计学异质性 (χ2=0.61，P=0.90，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。试验组血小板减少发生率高于对照组〔RR=1.92，95%CI(1.28，2.86)，P=0.001，见图 12〕。

图10 试验组与对照组贫血发生率比较的森林图Figure 10 Forest plot of comparison of anemia incidence between trial group and control group

图11 试验组与对照组中性粒细胞减少发生率比较的森林图Figure 11 Forest plot of comparison in neutropenia incidence between trial group and control group

图12 试验组与对照组血小板减少发生率比较的森林图Figure 12 Forest plot of comparison in thrombocytopenia incidence between trial group and control group

2.3.6 非血液系统不良反应 3 篇文献［18，20，23］报道了皮疹发生率，两组皮疹发生率比较，差异无统计学意义〔RR=2.29，95%CI(0.94，5.58)，P＞0.05〕。4 篇文献［18-20，23］报道了肌痛发生率，试验组肌痛发生率高于对照组〔RR=2.89，95%CI(1.17，7.14)，P＜ 0.05〕。3 篇文献［18，20，23］报道了消化系统不良反应发生率，试验组消化系统不良反应发生率高于对照组 〔RR=3.46，95%CI(1.34，8.97)，P＜ 0.05〕。4 篇文献［18-20，23］报道了水肿发生率，两组水肿发生率比较，差异无统计学意义 〔RR=1.96，95%CI(0.68，5.65)，P＞0.05〕。

2.4 敏感性分析 4篇文献［18-20，22］由诺华公司资助，余2篇文献［21，23］为个体研究，且 Hehlmann 等［21］文献研究对象预后评估风险为高风险患者比例较低，故排除该2篇文献进行敏感性分析。CCyR发生率、MMR发生率、OS、血液系统不良反应发生率的Meta分析结果与原结果一致，而试验组与对照组PFS 的 Meta分析结果 〔RR=1.03，95%CI(0.98，1.07)，P=0.25〕与原结果不一致。Preudhomme等［20］文献试验组 IM剂量为600 mg/d，与其他文献试验组IM剂量为800 mg/d不同，故将此文献排除进行敏感性分析，Meta分析结果与原结果一致。

3 讨论

本研究纳入的文献随机分配方法均不明确，可能导致选择偏倚的发生，且均未提及分配隐藏方法，可能导致无法达到预期的治疗效果，5篇文献［18-22］为Ⅲ期开放性RCT，均未采用盲法，Deininger等［23］文献为Ⅱ期开放性RCT，未介绍是否采用盲法。由于受研究者或研究对象主观因素的影响，可能在研究设计、资料收集或分析阶段出现信息偏倚。纳入的文献均进行了预后评估风险分级，因无不同风险等级患者的详细数据，无法进行亚组分析。

Meta分析结果显示，两组治疗后3个月CCyR发生率无差异，而试验组治疗后6、12个月CCyR发生率及治疗后3、6、12个月MMR发生率均高于对照组，说明高剂量IM促进患者早期达到CCyR、MMR。早期达到CCyR是无事件生存 (EFS)改善、OS和PFS提高的标志［24］，已成为评价患者长期生存状况的替代指标［25］。而达到 MMR是获得完全分子学反应(CMR)的前提条件［26］，后者是患者为达到停药治愈或无治疗缓解 (TFR)目的的必经之路。因此，CML患者早期达到CCyR、MMR对改善预后具有重要意义。

Meta分析结果显示，试验组PFS高于对照组，但两组OS并无差异。分析原因可能是各纳入文献随访时间不同 (18～48个月)，故不同剂量IM治疗CML-CP患者对OS影响需长期随访以进一步验证。

值得注意的是，试验组中性粒细胞减少、血小板减少、肌痛和消化道不良反应发生率高于对照组。Petzer等［22］文献试验组采用大剂量IM诱导 (治疗前6个月采用大剂量IM，后采用400 mg/d)，其血液系统不良反应发生率仍高于对照组，但非血液系统不良反应发生率无差异。Preudhomme等［20］文献试验组IM剂量采用600 mg/d，仅中性粒细胞减少发生率高于对照组，其他不良反应发生率无差异。因此，有学者认为，600 mg/d可能是IM最佳耐受剂量［13］。然而，随着二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)的出现，其治疗CMP的疗效和安全性成为临床热点问题，但二代TKI价格昂贵，对患者经济负担较重，将来有必要进行高质量RCT比较IM 600 mg/d与二代TKI治疗CML-CP的疗效与安全性。

综上所述，CML-CP患者应用高剂量IM可提高CCyR、MMR发生率和PFS，但发生中性粒细胞减少、血小板减少和肌痛、消化道不良反应的风险增加，临床应密切监测。本研究排除2篇个体研究文献［21，23］进行敏感性分析，个别结果与原Meta分析结果不一致;Cortes等［19］文献试验组与对照组样本量差异较大，对本研究结论有一定影响。高剂量IM取得较好疗效的同时，如何控制不良反应是治疗CML的关键。另外，IM 600 mg/d与二代TKI治疗CML-CP的疗效与安全性值得进一步比较研究。

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