伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉疾病临床和MRI特征分析:附病例报道

赵 勇，王帅帅，李法强，纪艾玲

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉疾病 (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一种较为少见的非动脉硬化性、遗传性小动脉疾病，其致病基因定位于19p12的Notch3基因。临床表现为反复发作的脑缺血性小卒中、进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异常，部分患者常在疾病早期出现典型偏头痛。该病于1977年由Sourander首先报道，1993年在巴黎召开的首届国际CADASIL专题讨论会上该病得到广泛认可和关注。CADASIL确切的发病率目前尚无报道。在芬兰人群中的可能发病率为4/10万，英国小范围的流行病学调查研究认为发病率至少为1.98/10万［1］。迄今为止，全世界已经报道了500多个CADASIL家系，该病的检出率可能远远低于发病率。本文通过对本院就诊的1例CADASIL相关临床资料及MRI表现进行分析，并复习相关文献，旨在提高临床医师对本病的认识。

1 病例简介

患者，女，38岁，主因“右上肢无力1年，阵发性视物模糊20余天”于2012-07-31入住本院。1年前患者无明显诱因突然出现右上肢无力，持物不稳，无头痛头晕，无视物模糊、视物成双，无饮水呛咳，无言语障碍，当地医院诊断为“脑梗死”，治疗后症状好转出院。20 d前患者出现阵发性视物成双，每次持续1～2 min自行缓解，为求进一步治疗，遂来本院就诊。发病以来精神食欲欠佳，睡眠、大小便正常。患者自25岁起有双颞侧头痛史，为跳痛，并间断发作持续多年。既往无高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症病史，无肝炎、结核病史，无重大手术、创伤史，无药物过敏史。

入院查体:血压85/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，一般内科查体无明显异常;神经系统查体:意识清晰，精神欠佳，言语流利，记忆力、计算力、定向力正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，对光反射灵敏，眼球活动正常，无眼震，鼻唇沟对称，伸舌居中，右上肢轻瘫试验 (+)，右上肢肌力4级，左上肢及双下肢肌力5级，肌张力正常，双上肢腱反射对称活跃，双侧膝腱反射活跃，跟腱反射未引出，右侧霍夫曼征 (+)，罗索利莫征 (+)，余病理征阴性，脑膜刺激征阴性。

实验室检查:肝肾功能、生化、电解质指标正常，凝血功能正常，甲状腺功能正常，脑脊液常规、生化指标正常，脑脊液细胞涂片查见极少量小淋巴细胞。血髓鞘碱性蛋白 (MBP):3.05 μg/L(参考范围: ＜ 2.50 μg/L)，MBP 自身抗体(MBP-Ab):1.106(参 考范围: ＜0.750)，血抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体:1.032(参考范围: ＜0.640)，抗水通道蛋白抗体 (APQ4-Ab):0.781(参考范围:＜0.660)，抗兰尼碱受体钙释放通道抗体 (RyR-Ab):0.593(参考范围:＜0.382)，心电图无明显异常。右侧上下肢体感诱发电位 (SEP)未见异常，双侧脑干听觉诱发电位 (BAEP)、视觉诱发电位 (VEP)未见异常。

患者入院后行颅脑 MRI T1WI、T2WI、T2Flair、DWI序列检测，层厚 6 mm，矩阵448×512，视场201 mm。颅脑MRI平扫示双侧基底核区、额顶叶、半卵圆中心可见多发片状长T1长T2信号，Flair上双侧额顶叶、半卵圆中心病灶高信号，双侧基底核区病灶部分低信号(见图1)。双侧颞叶可见片状长T1长T2信号，Flair上呈高信号 (见图2)，DWI上左侧额叶见小环状高信号，诸脑室、脑池内未见明显异常信号。采用PCR测序技术分析患者血基因组DNA Notch3基因第2、3、4、5、6外显子编码序列。基因检测报告显示患者Notch3基因第4号外显子上c.400T＞G错义突变。取患者左上肢皮肤组织进行神经病理学检查，结果显示，在微小动脉以及小静脉血管内皮细胞、平滑肌细胞可见到颗粒样嗜锇物质(GOM)沉积。遂确诊为CADASIL。给予活血化瘀、营养脑细胞等药物治疗，2周后症状好转。

2 讨论

结合本例患者有偏头痛病史，无高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症病史，临床表现为肌无力、发作性视物模糊，颅脑MRI示多发性脑梗死、脑白质病变，基因检测示Notch3第4号外显子基因突变，可以确诊为CADASIL。

CADASIL是一种非动脉硬化性、遗传性小动脉疾病，病因为19号染色体上Notch3基因突变，病理改变为小动脉壁血管平滑肌细胞肿胀、变性［2］，广泛颗粒样GOM沉积，从而使小动脉管壁增厚，管腔狭窄，血管顺应性降低，最终导致脑白质缺血。其发病有一定的规律性，一般在20岁以后出现先兆性偏头痛，中年时表现为反复发作的短暂性脑缺血和缺血性脑卒中，50～60岁逐渐出现皮质下痴呆，多数在65岁左右死亡。该病主要表现为伴有先兆的偏头痛发作、皮质下缺血事件、痴呆、精神异常，部分患者可以出现癫痫发作等。Rinnoci等［3］报道了部分CADASIL患者也可以出现颅内出血、蛛网膜下腔出血。

颅脑MRI检查是CADASIL早期最灵敏的诊断方法之一，可发现亚临床患者及散发患者，表现为大脑半球白质广泛长T1长T2异常信号，多位于皮质下、脑室周围，对称分布，早期可呈散在斑片状，大小不一，以后逐渐进展融合成大片状，弓状纤维不受累，基底核区可出现多发散在边界清晰的腔隙性梗死灶。脑干可出现腔隙性梗死灶或边界欠清的白质病变，小脑一般不受累及。出现胼胝体梗死及双侧颞极白质较早出现的对称性病变为其特征性表现［4］。Yamada 等［5］研究得出，多数CADASIL患者颞叶下极与外囊白质T2WI有特征的异常高信号，并通常发生于颞叶下极前部，是CADASIL的特征表现，有助于与其他累及脑白质的血管病变相鉴别，颞极受累对诊断CADASIL的灵敏度和特异度亦可分别达到89%和86%。

图1 T2Flair序列横断位显示双侧额顶叶皮质下、半卵圆中心多发点片状高信号，双侧基底核区部分低信号Figure 1 Punctuate and sheet high signals under bilateral frontoparietal cortex and in the semi-oval center and partial low signals in bilateral basal ganglia shown by T2Flair sequence

图2 T2Flair序列横断位显示双侧颞叶前部对称性片状高信号Figure 2 Symmetrical sheet high signals in bilateral anterior temporal lobe shown by T2Flair sequence

Notch3主要在成人动脉平滑肌细胞中表达，对血管平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cells，VSMC)的稳定起重要作用［6］。Notch3 突变导致 CADASIL，病理上表现为VSMC变性及血管的损伤［7］。Notch3基因包含33个外显子，编码的Notch3受体含2 321个氨基酸。目前Notch3基因中有150多种突变与CADASIL有关，均集中在2～24号外显子。据统计，高加索人群中Notch3第4号外显子突变种类最多，高达50多种，且突变率最高，该外显子突变占所有外显子的55%以上，其次为3和11号外显子。Wang等［8］报道的中国内地33个家系中，85%突变位于第3和4号外显子上，其余位于2、11和20号外显子。

由于病理和基因检查是诊断CADASIL的金标准，该病的诊断要在能够开展电镜和基因检查的单位进行。根据诊断流程 (见图3)可充分了解临床表现和家族史是疾病诊断的基础，MRI检查发现对称性颞极白质损害对诊断具有较高的提示意义。由于病理检查在个别国家的阳性率不高，多数报道低于50%，所以在未发现典型病理改变的情况下尚需行基因检查。

图3 CADASIL诊断流程图Figure 3 Flow chart of the diagnosis of CADASIL

目前，中国CADASIL诊断标准由袁云［9］在 2007年提出，包括以下 5点:(1)发病情况:中年起病，常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等危险因素;(2)临床表现:脑缺血性小卒中发作、认知障碍或情感障碍等表现中的1项或多项;(3)颅脑MRI:大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性脑梗死灶;(4)病理检查:血管平滑肌细胞表面GOM或Notch3蛋白免疫组化染色呈阳性;(5)基因筛查检出Notch3基因突变。满足前3项和第4或第5项为确定诊断;仅满足前3项为可疑诊断，仅满足前2项为可能诊断。由于亚洲人CADASIL发病率较低，临床表现与欧美人种有差异但无特异性，影像特点未被重视，且确诊手段较复杂(皮肤活检或基因检测)，患者在临床上易被误诊为普通偏头痛、脑梗死、脱髓鞘脑病、痴呆或精神异常等。

本病需要鉴别的疾病主要有:(1)皮质下动脉硬化性脑病，多见于60岁以上老年人，常伴有高血压、糖尿病、血脂异常等脑血管疾病危险因素，MRI多表现为双侧脑室旁白质较为对称的长T1长T2信号，T2Flair序列呈高信号，DWI序列呈低信号;(2)多发性硬化，一般于20～40岁起病，女性多于男性，临床表现为时间及空间多发，MRI显示病变常为单发或多发的圆形、椭圆形病灶，典型表现为病变与侧脑室垂直，呈“直角征”，脑脊液检查有助于明确诊断;(3)肾上腺脑白质营养不良，是一种引起脑白质退行性改变的遗传性基因缺陷疾病，早期主要表现为患者视力、听力下降，约90%的患者在20岁前发病，病变常起始于顶枕叶，逐渐向前发展，呈典型的蝴蝶翼样改变，病变可累及丘脑、小脑及脑干，新近病灶DWI序列呈高信号，其后方可见低信号的陈旧病灶，MRI增强扫描病变呈不均匀强化。与上述疾病进行鉴别诊断时，主要依据是上述疾病患者的血管平滑肌细胞表面均无颗粒状GOM，基因和病理检查是与上述疾病进行鉴别诊断的主要手段。

综上所述，CADASIL作为一种单基因遗传病，目前没有根本的治疗方法，主要为对症支持治疗。由于缺乏特异的临床表现和对本病的认识不足，使其检出率远远低于发病率，因此，本研究通过分析和总结其临床特征及影像学特点，加深对该病的认识，从而有助于早期诊断，减少误诊和漏诊。

［1］ NarayanSK，GormanG，KalariaRN，et al.The minimum prevalence of CADASIL in northeastEngland ［J］.Neurology， 2012， 78 (13):1025-1027.

［2］ Yao M，Hervè D，Jouvent E，et al.Dilated perivascular spaces in small-vessel disease:a study in CADASIL ［J］.Cerebrovasc Dis，2014，37(3):155-163.

［3］ Rinnoci V，Nannucci S，Valenti R，et al.Cerebral hemorrhages in CADASIL:report of four cases and a brief review ［J］.J Neurol Sci，2013，330(1/2):45-51.

［4］ MarkuHS， MartinRJ， SimpsonMA，et al.Diagnosticstrategiesin CADASIL［J］.Neurology，2002，59(8):1134-1138.

［5］ Yamada K，Sakai K，Akazawa K，et al.Detection ofearly neuronaldamage in CADASIL patients by q-space MR imaging［J］. Neuroradiology，2013，55(3):283-290.

［6］ Joutel A，Andreux F，Gaulis S，et al.The ectodomain of the Notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients ［J］. JClin Invest，2000，105(5):597-605.

［7］ Wang W，Campos AH，Prince CZ，et al.Coordinate Notch3 - hairy - related transcription factorpathway regulation in response to arterial injury.Mediator role of platelet-derived growth factor and ERK［J］.J Biol Chem，2002，277(26):23165-23171.

［8］ WangZ， YuanY， ZhangW， et al.NOTCH3 mutations and clinical features in 33 mainland Chinese families with CADASIL［J］. J NeurolNeurosurg Psychiatry，2011，82(5):534-539.

［9］袁云.CADASIL的诊断与鉴别诊断 ［J］.中国神经精神疾病杂志，2007，33(11):641-643.