熊去氧胆酸固体分散体片剂的制备及其质量评价

徐丽云

工作单位：200072 上海市闸北区共和新路社区卫生服务中心

熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid），简称UDCA，分子式：C24H40O4分子量：392.58，是一种难溶性、非细胞毒性胆汁酸。本品为白色粉末，无臭，味苦，在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解［1］。

UDCA是一类胆石溶解药，临床主要用于慢性肝炎和原发性胆汁郁积性肝硬化，原发性胆管炎等各种胆汁淤积性肝脏疾病的治疗。UDCA能促使有肝毒性的鹅脱氧胆酸等疏水性胆汁酸的排泌，减轻其对肝细胞的损害，具有保护肝细胞的作用［2］。

然而国内现有的剂型比较单一，除了熊去氧胆酸片、熊胆酸胆酸胶囊，几乎就没有其他选择。

通过药代动力学表明，熊去氧胆酸系弱酸，当发生微胶粒聚集时，其pKa值约为6.0。口服后主要由回肠吸收。通过肝脏时被摄取5%～60%，仅少量药物进入体循环。口服后1小时和3小时分别出现两个血药浓度峰值［3］。显然，这样的生物利用度不够理想，因此我们想办法通过剂型上的改变来改善这一问题。由于难溶性药物的生物利用度，往往取决于溶出速率的大小，根据Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高［4］，所以我们尝试用固体分散体技术制备熊去氧胆酸片剂。

固体分散体（SD）是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性固体材料（载体）或难溶性，肠溶性材料中呈固体分散体。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间。此类制剂的优势是可显著改善药物的溶出和吸收，提高生物利用度。还可进一步加工成各种剂型，如颗粒剂、胶囊剂、片剂、栓剂、软膏及注射剂等。

固体分散体的优势在临床中已得到很好的证明，例如，应用聚乙烯吡咯烷为载体，用溶剂法结合喷雾干燥法制备了丹参酮的固体分散体粉末，通过测定表明，固体分散丹参酮在30 min时累计溶出百分率接近85%。又例如，螺内酯与PEG6000制成的固体分散体，体外溶出50%的时间由100 min（螺内酯微粉）减少为1.83 min。

现有固体分散体常用的制备方法有（1）熔融法：适用于对热稳定药物、液体药物；（2）溶剂法（共沉淀法）：适用于对热不稳定或易挥发药物；（3）溶剂-熔融法：适用于小剂量药物及液体药物；（4）研磨法：适用于小剂量药物；（5）喷雾（冷冻）干燥法：适用于对热敏感的药物等［4］。不过，固体分散体技术也有其局限性，那便是它的“老化”，贮存过程中吸潮、受热或处方中药物浓度过高、载体选择不当均可造成老化现象，因此固体分散技术一般适于较小剂量的药物。此外，固体分散体并非药物的剂型，制备固体分散体后尚需进一步加工成型。

本课题组曾经采用流化床包衣的方式制备了固体分散体小丸，将小丸直接装入胶囊即可应用。但是小丸中固体分散体层较为致密，影响溶出速率；随着增重的不断增加，比表面积变小，根据Noyes-Whitney方程，溶出将变慢。因此，本论文将固体分散体小丸粉碎后直接压片，以期解决解决固体分散体小丸的缺点。相对于其他制备固体分散体粉末的方法，如喷雾干燥法，该方法制得粉末，可在较低温度操作、得率亦较高，颗粒的密度可能较大，粒度可根据机械粉碎的程度加以控制。

1 试剂与仪器

1.1 试剂

熊去氧胆酸

PVP K30（ISP化学药品公司中国上海分公司）

PVPP XL（ISP化学药品公司中国上海分公司）

SDS（国药集团化学试剂有限公司）

MCC PH200（美国FMC）

微粉硅胶（德固赛）

空白丸芯（Suglets®PF101，直径为 710～850 μm，法国Bazainville NP药厂）

色谱乙腈（美国TEDIA生产）

超纯水（美国Milli-pore公司Mill-Q超纯水系统制备的水）

1.2 仪器

Mini-Glatt流化床包衣机（德国 Wurster insert， Glatt GmbH，Binzen）

分析天平（型号BS210S，德国赛多利斯）

HPLC系统（美国Agilent1100系列）

溶出度测定仪（型号ZRS-8G，天津大学无线电厂）

微孔滤膜（Millex®AP，微孔，0.4 μm）

2 方法

2.1 熊去氧胆酸固体分散体小丸的制备

将熊去氧胆酸、PVP、SDS按5：4：1的比例混合均匀，加入适当浓度的乙醇溶液溶解，采用流化床喷雾包衣技术包载于空白丸芯表面，即得。

具体的包衣参数为：进口温度为35°C；流化床温度为28～32°C；空气流速为97～103 m3/h；喷雾速度为1.0 ml/min；雾化压力为1.4～1.5 Pa；喷嘴直径为0.5 mm。包衣结束后立即收集小丸。

按照上述处方及包衣工艺，共制得3批产品，080901、080902、080903，其包衣增重分别为100%、200%和300%。

2.2 熊去氧胆酸固体分散体片的制备

将上述小丸置于粉碎机中粉碎，每次粉碎5秒，间隔3秒粉碎一次，分别粉碎5、10、20次（标记为“批号”-粉碎次数），备用。

称取上述粉末适量，分别加入其重量60%及40%的MCC和PVPP，等量递加混合均匀，最后加入粉末总重0.2%的微粉硅胶，混合均匀，直接压片。

2.3 溶出度测定

按照《中国药典》2005年版附录XC第二法进行，转速设为100rpm；溶出介质为配制方法如下：将0.2 mol/L KH2PO4溶液250 ml与280 ml 0.2 mol/L KOH溶液混合均匀，加入2% SDS溶液5 mL，混匀，调解pH值至8.4，加水至1000 mL，取900 mL作为溶出介质；取样时间定为15、30、45、60 min；每次取样3 mL，过滤，取续滤液400 μl，加入甲醇100 μl，混合均匀，取此混合溶液100 μl进样，HPLC分离检测。

2.4 HPLC含量测定方法

色谱条件为：C18色谱柱（Diamonsil，5 μm，4.6 mm×250 mm，迪马公司，中国）；柱温为40℃；检测波长为205 nm；流动相为乙腈：0.001 mol/L KH2PO4=55：45（磷酸调pH值至2.0）。

3 结果

3.1 不同批次熊去氧胆酸固体分散体小丸的溶出度

为各批次熊去氧胆酸固体分散体小丸的溶出曲线图，见图1。

图1 不同批次熊去氧胆酸固体分散体小丸的溶出度

由图可见，不同包衣增重的固体分散体小丸的溶出各不相同，其溶出速率和45 min时的溶出度随着包衣增重的增加而降低。这是因为，根据Noyes-Whitney溶出速率方程：dw/dt=KS（Csat-Csol），制剂的表面积越大，溶出速率越快。增加包衣增重增加了小丸的直径，相当于减小了小丸的比表面积，因此，随着包衣增重的增加，小丸的溶出反而降低。

3.2 不同批次熊去氧胆酸固体分散体粉末的溶出度

为不同增重、不同粉碎次数的熊去氧胆酸固体分散体粉末的溶出度图，见图2。

由于将固体分散体小丸粉碎，形成的固体分散体粉末粒径显著减小，其比表面积远远大于固体分散体小丸，因此，各批次的固体分散体粉末的溶出均比相应的小丸快，在20 min左右溶出即能达到100%。此外，不同粉碎次数的固体分散体粉末的体外溶出比较类似，表明粉碎次数对小丸的溶出度没有影响。

3.3 不同批次熊去氧胆酸固体分散体片的溶出度

所示为不同批次熊去氧胆酸固体分散体片的溶出曲线图，见图3。

由图可见，将固体分散体粉末压制成片剂后，在5 min左右溶出即达到了100%，溶出速率快于相应的固体分散体粉末。这是由于片剂中添加有崩解 剂PVPP，可以将片剂快速崩解成高度分散的小粒子。本试验中固体分散体载体为PVP，为一优良的粘合剂，遇水可以使固体分散体粉末聚结成团。虽然相应的固体分散体粉末中也添加有PVPP，但溶出测试时粉末整体均与水接触，并非像片剂那样只有表面与水接触，故而PVPP的崩解作用减弱了，部分粉末可聚结成较大的颗粒。因此，该方法制备的固体分散体粉末的溶出度要小于片剂。

图2 不同批次熊去氧胆酸固体分散体粉末的溶出度

图3 不同批次熊去氧胆酸固体分散体片的溶出度

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：页码.

［2］林之莓，周霞秋.熊去氧胆酸的免疫调节作用［J］.肝脏，2002（2）：113-114.

［3］熊去氧胆酸片剂的说明书

［4］梁文权，李向荣.药剂学［M］.杭州：浙江大学出版社，2010：189.