瘦素与心室重塑的研究进展

邢继满++李敏

【摘要】自从瘦素被发现以后，理论界对于瘦素的研究就始终没有停止过，瘦素作为一种肥胖基因编码的蛋白质产物，可以通过和受体之间的结合来发挥其减少能量摄入、抑制食欲、提高能量消耗等方面的作用。多年研究结果表明，瘦素和心室重塑之间具有一定的联系，本文就瘦素和心室重塑之间的联系做了简要的综述，以期对相关问题的研究提供理论支持。

【关键词】瘦素；心室重塑；病理机制

【中图分类号】R541 【文献标识码】A

1 相关概念

1.1 瘦素

1.1.1 瘦素的发现和概念

Ingalls[1]在1950年发现了一种 “肥胖基因”（obese gene，ob基因），这种基因突变会造成糖尿病和肥胖。Hervey和Kennedy分别在1956年和1958年都发现了由脂肪所分泌的一种“饱感因子”，它可以利用下丘脑控制人类和动物的摄食量，从而达到调节体重的目的。Hummel等人[2]在1966年发现了不仅是ob/ob小鼠可以发生肥胖症，就连它的近亲db/db小鼠同样也会导致肥胖症的产生。Coleman等人[3]在1973年使用db/db小鼠与ob/ob小鼠连体生活的方法进行研究，研究结果显示在ob/ob小鼠的体质和采食方面都会降低的情况下，db/db小鼠依然可以保持很高的采食量，因此可以得出：ob/ob小鼠无法在脂肪组织中产生一种循环因子，但是其神经中枢相对于循环因子来说具有应答反应，因此造成其采食量的减少，但是db/db小鼠却能够在脂肪组织当中产生循环因子，可是和

ob/ob小鼠不同的是它的神经中枢对于循环因子没有应答反应。1990年，Fridendman等[4]研究发现，导致小鼠肥胖的原因包括以下几种单基因突变，分别是obese（ob）、diabetes（db）、fat（fa）、tubby（tub）和obeseyellow（Ay）。

经过了几十年的探索研究，Zhang等[5]人采用基因突变的定位克隆技术获得了这种“肥胖基因”。也就是我们通常所说的瘦素。现在，瘦素在很多动物上的研究已经逐渐深入，并取得了可喜的成绩。瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质，是亲水性的多肽，它的相对分子质量是16000。是由167个氨基酸的残基所组成，在N端有1个信号肽序列，是通过21个氨基酸的残基组成；C端包含1个二硫键所组成的环状结构，通过2个半胱氨酸残基所组成。成熟的瘦素分子的组成成本包括去掉N端信号肽滞后的146个氨基酸的残基组成。有相关报道指出，瘦素的耳机结构包括β-折叠和α-螺旋[6]，瘦素分子呈现一个球状结构。

瘦素在动物机体内部的分布相对较为广泛，例如腹膜、肠系膜、皮下脂肪和大网膜等组织中的瘦素含量都较高。这几年来研究还发现在胃黏膜、胎盘、乳腺、骨骼肌、胚胎和血管壁中也有瘦素表达。瘦素的分泌和表达受很多因素的影响，例如糖皮质激素、胰岛素、雌激素和肿瘤坏死因子-α都可以提升瘦素的分泌和表达，而生长激素、雄激素和游离脂肪酸都可以减少瘦素的分泌和

表达。

1.1.2 瘦素的生物学效应

瘦素可以通过下面三种途径来控制机体脂肪的沉积[7-8]，以实现减轻体质、抑制饮食和降低能量摄取的效能。首先抑制食欲：瘦素主要作用于与下丘脑摄食有关的中枢，降低动物的摄食量。同时还能减少下丘脑神经肽Y的表达，从而有效的刺激摄食，减轻动物的体重。其次，增加能量的损耗：在给予动物一定量的瘦素之后，其耗氧量和活动都会增加，体温也会相应提高，代谢率逐渐升高，能量消耗也随之增加。再次，抑制脂肪的合成，给小鼠的腹腔内注射一定量的瘦素，结果小鼠的质量降低，摄食、胰岛素、血糖浓度都降低，活动量、体温和代谢量有所降低。瘦素在与下丘脑的瘦素受体之间结合以后，主要是通过影响调节信号的某些下游因子释放和合成来实现调节体重的作用。

瘦素同时也是一种多效性的分子，它不仅是调节摄食的外周信号，还可以参加到胚胎发育、内分泌、生殖、造血和免疫功能的相关调控，但是，现在研究主要集中于他在能量平衡方面的研究。

1.1.3 瘦素生理反应

瘦素作为一种具有广泛功能的蛋白激素，其生物学特性较为广泛：在调节代谢方面，可以抑制饮食，影响激素的分泌和促进能量的消耗，而且可以影响到血管增生[9]。诸如身体内部的体脂含量，能量摄入方式的改变，以及睡眠规律、昼夜规律、体温的改变，各种激素的分泌，这些因素和瘦素之间发生反应都会促进瘦素的分泌[10]。瘦素的主要作用机理就在于它可以刺激下丘脑和垂体的调节中枢，并且还可以调节心血管。虽然瘦素一直被理论界认为是身体内部用于调节能量平衡的因子，但是通过这几年的研究可以发现，它同时也具有心血管活性，这些作用都表明瘦素可以作用于动脉硬化类的心血管疾病。

1.2 心室重塑

心室重塑是心肌损伤以及心脏超负荷的一种表现，他反映出了像去甲肾上腺素、生长因子、血管紧张素和细胞因子等生长促进因子以及内源性的生长抑制因子效能的平衡[11]。心室重塑本身就是一个相对较为复杂的过程，其作用机理还不是很明确，可以肯定的是有很多因素都参与到了心室重塑中，这些因素主要有激活神经内分泌、改变细胞之间信息的传递、细胞因子活化、基因表达异常等。在心肌细胞培养的过程中也发现了：RAS系统、β-受体系统以及NO等因素都可以调控凋亡；肿瘤坏死因子-α和白介素-6都会推动凋亡。体内和离体实验的相关研究发现：RAS系统和抑制β-受体阻滞剂会相应的减少凋亡。对于心室重塑起促进作用的因子包括内皮素、RAS系统和去甲肾上腺素等；起拮抗作用的因子有NO和缓激肽等[12]。心肌损伤以后，会有许多不同的继发性介导因素可以直接或者间接的对心肌产生作用，从而促进心室重塑。

对于健康心脏来说，其75%的细胞是由非心肌细胞组成，这些非心肌细胞中大多数是成纤维细胞。在心肌胶原当中Ⅰ型胶原可以占到80%～85%，Ⅲ型胶原占到了11%。Ⅰ型胶原的作用在于能够聚合成粗纤维，不管是伸展性还是弹性都比较小，其具有较高的僵硬度，抗拉特性较强，通常被可以保持室壁的足够强度。Ⅲ型胶原则多用于细纤维的形成，具有较大的伸展性和弹性，与室壁是否具有弹性有关联。心肌胶原、心肌细胞二者共同保持了心肌的结构和功能，心肌组织是否能够重塑很大程度上决定于Ⅰ、Ⅲ两种类型胶原的变化。

2 瘦素与心室重塑的病理机制

2.1 瘦素与高血压

瘦素在高血压中的作用机理现在还存在着争议，很多学者都认为瘦素是导致高血压的诱因之一。现在的研究表明，瘦素与产生肥胖的心血管病症之间存在一定的关联性，随之而来的代谢综合症就像高血压与动脉粥样硬化一样都是造成与内皮功能紊乱相关的心血管病理变化的主要因素[13]。Barba等[14]的研究发现，血浆中瘦素含量较高是导致高血压的一个危险因素。临床的研究也发现，在排除了体重影响后，原发性高血压患者中的血清含量会有一定程度的提高，对于正常的高血压患者来说，血浆中瘦素含量和血压会呈正相关的联系[15]。因此，瘦素可利用很多种途径来参与到高血压的产生和进一步发展，但其具体的作用效果和机理现在还不是很清楚。

国外对于这方面的研究也显示出瘦素可能和动脉粥样硬化的形成有一些联系。一些基础研究也说明瘦素很可能参与到了动脉粥样硬化当中。流行病学方面的调查表明，血清中瘦素含量的增高和动脉粥样硬化之间有必然的联系，高瘦素血症很可能只是作为冠心病的一个预测的指标。在肥胖症和代谢综合征患者当中，高瘦素血症和瘦素抵抗都会推动高血压、亚临床和葡萄糖代谢引起的动脉粥样硬化受损。在动物实验中我们也发现了，相对于正常小鼠来说，ob/ob小鼠与db/db小鼠在受到高脂饮食的刺激下很容易会产生动脉粥样硬化。Kjerrulf M等人的研究也发现了ob/ob小鼠可以降低巨噬细胞中主要组织的形容性复合体、CD36、SR-A、CD11b的表达来达到抑制胆固醇和炎症反应的目的。所以，瘦素很可能在炎症反应中影响到了动脉粥样硬化的产生。与此同时，在动物实验中还可以发现，如果对动物脑室进行瘦素注射，就会导致循环系统内部的儿茶酚胺的分泌相应的提升，还能够提高动物的平均动脉压，所以，瘦素很可能也参与了血压的调节。

2.2 瘦素与肥胖

在肥胖患者当中，血清瘦素的水平相对较高，这主要是因为急速通过血脑屏障的时候受到阻碍或者是受体后缺陷所导致的。此外，昼夜波动的低顿和脉冲频率的降低都会引发肥胖。尽管波动的和持续的瘦素作用效果都还没有测试，但是已经有了相关的报道，胰岛血糖素和波动性胰岛素的注射都会对葡萄糖的注射产生重要作用，每小时注射1次GnRH可以取得更好的刺激垂体效果，然而如果持续性的注射GnRH却会起到一定的反作用，使得垂体的敏感性降低，影响其功能。所以可以相信，血浆瘦素的节律波动可以促进血脑屏障的运输并且保持终末效应器官的敏感性，然而异常的瘦素节律可以引起瘦素抗拒并且最后造成肥胖的加重。肥胖不仅仅和瘦素的绝对水平有密切的关系，而且还可以和瘦素的脉冲频率和昼夜波动有一定的因果关系。

2.3 瘦素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统

Bornstein等人发现，瘦素能够直接的组织肾上腺皮质类固醇的表达，同时也证实了如果长期的注射瘦素，肾素活性会相应的提高，可是最近的研究结果也表明，瘦素可以提高肾上腺皮质激素在血中的含量，进而提升ALD的分泌量。Fukuda等人的研究结果显示，原发性的高血压患者的AngⅡ的水平与瘦素和体重指标之间有密切的联系；瘦素能够诱导脂肪细胞分泌AngⅡ，从而引起高血压。瘦素作为肥胖基因的产物可以调节脂肪组织中血管紧张素原表达，肥胖患者的血管紧张素原的表达提高，提升PRA活性，AngⅡ的水平提升，钾缺失、钠滞留，进一步的引起血压升高。不止是脂肪组织可以和瘦素发生关系，脑、肾组织血管中的紧张素原如果过度的表达也会和瘦素之间产生一定的作用，从而造成血压升高。AngⅡ的很多生理和病理反应都能够被NO所抑制，血管平滑肌细胞中也含有瘦素受体，这些瘦素可以激活PI3K/Akt和JAK2/STAT3信号的传导通路，转录之后其水平增强进而诱导一氧化氮合酶的表达，提升NO的合成，削弱AngⅡ介导的血管收缩效应和平滑肌细胞的激活。所以，AngⅡ水平提升的同时，由于瘦素抑制了其本身对于AngⅡ血管收缩的抑制效应，导致AngⅡ在缩血管效应上的提升，从而造成血压升高。

2.4 瘦素与胰岛素抵抗

虽然很多研究都表明瘦素和胰岛素抵抗之间有关系，但是其内在的机理现在仍然不是很清楚。瘦素和胰岛素作为代谢中重要的两种调节激素，其关系较为密切。胰岛素刺激外周组织对葡萄糖的运转，促进脂肪的合成，抑制脂肪的分解。然而瘦素抑制脂肪的合成，促进脂肪特别是内脏脂肪的分解，本身就造成了胰岛素抵抗。而且脂肪分解所产生的大量的游离脂肪酸可以通过葡萄糖-脂肪酸循环干扰肌肉对胰岛素的敏感性。除此之外瘦素对于胰岛素中糖类、脂肪以及蛋白质的转运、合成起到了一定的作用，并且可以阻碍合成骨骼肌糖原，进而导致胰岛素抑制。但是胰岛素能够刺激瘦素在脂肪细胞的表达中发挥促进作用，这是因为肥胖者体内不断提高的瘦素水平会影响胰岛素相关的生理反应，但是胰岛素含量的提高却并不能影响到瘦素的生成。Park等人研究中发现了瘦素能够促进胰岛素敏感性的提高，从而具有抵抗动脉粥样硬化的效果，在小鼠的模型中已经展现出了抗击糖尿病的作用。胰岛素和瘦素在离体的心肌细胞中都能够促进心肌细胞的成长。通过饮食诱导实验，能够表明胰岛素和瘦素能刺激左心室肥大并且和心脏压力的后负荷无关。胰岛素抵抗的时候，高胰岛素血症通过促使交感神经系统亢进、增加肾小管对钠的重吸收以及细胞内钙和钠的蓄积、增强数种缩血管物质（内皮素-Ⅰ，去甲肾上腺素，血管紧张素Ⅱ和氯化钾等）的活性和抑制扩血管物质（前列腺素E2和前列腺环素、NO等）的生成等途径，引发心室重塑。

3 结 论

通过上述研究可以发现，瘦素和心室重塑的很多危险的因素都具有一定的关系，例如肥胖、高血压、交感神经的兴奋以及胰岛素抵抗等。与此同时，瘦素对于心室重塑的发展和发生都具有促进作用。高瘦素血症和心室重塑的发病之间密切相关，瘦素的水平也可能是心室重塑的一个重要危险因素。可是关于瘦素和心室重塑之间关系的研究相对较少，瘦素对于心室重塑到底有什么样的作用，作用机理又是什么，怎么加以控制，这些内容都需要进一步研究，随着学术界对于瘦素研究的深入，同时也可以为心室重塑开辟一个广阔的发展空间和新的前景。

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