重复经颅磁刺激对精神分裂症患者前额叶代谢物质的影响

杨家明 李秋均 甘景梨 赵明慧 高存友 段惠峰 白莉

·论著·

重复经颅磁刺激对精神分裂症患者前额叶代谢物质的影响

杨家明 李秋均 甘景梨 赵明慧 高存友 段惠峰 白莉

目的 探讨10 Hz重复经颅磁刺激(rTMS)对精神分裂症患者双侧前额叶代谢物质的影响及rTMS安全性。方法 以符合ICD-10中精神分裂症诊断标准的55例患者为研究对象，随机分为研究组(n＝27例)和病例对照组(n＝28例)，分别给予4周10 Hz rTMS真刺激和假刺激治疗，两组治疗期间均联合应用利培酮片。rTMS治疗前后进行磁共振氢质子波谱(1H-MRS)检测。结果 治疗前两组间双侧前额叶NAA/Cr值、Cho/Cr值无明显差异(P＞0.05)；治疗后研究组左侧前额叶NAA/Cr值高于病例对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。与治疗前比较，研究组治疗后左侧前额叶NAA/Cr值增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。病例对照组双侧前额叶NAA/Cr值和Cho/Cr值与治疗前比较，均无明显差异(P＞0.05)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 10 Hz rTMS可以修复精神分裂症患者受损的左侧前额叶神经元功能。

重复经颅磁刺激；精神分裂症；前额叶；代谢物质

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种颅外大脑刺激技术，即在某一特定皮质部位给予重复刺激的过程，具有无痛、无创、操作简便、安全性高等优点，近年来渐用于精神分裂症的临床治疗和研究。在结合脑影像学研究中，罕见磁共振氢质子波谱(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS) 的文献报道，1H-MRS是一种无创性活体检测组织代谢的新技术，能够检测出被试者脑内的神经生化代谢物质水平，更直观地反映脑内治疗变化情况，与rTMS结合应用，可以从神经生化代谢物质变化情况探讨其作用机制。本研究应用多体素1H-MRS分析10 Hz rTMS治疗前后精神分裂症患者前额叶神经生化代谢物质的变化，以探讨rTMS对神经生化代谢物质的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 为2012-07—2013-12期间在解放军第九十一中心医院精神疾病防治研究所住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合ICD-10中精神分裂症的诊断标准。②阳性与阴性症状量表评分总分＞60分。③年龄18～50岁。④能配合完成脑1H-MRS检测和rTMS治疗。⑤无颅脑疾病及外伤史，无磁共振检查禁忌。排除标准：①入组前1个月内接受过改良电休克治疗、rTMS治疗者。②有金属植入物及安装心脏起搏器者。③伴有严重躯体疾病如心、肝、肾等疾病及内分泌疾病。④癫痫病史，有严重攻击行为者。⑤物质及酒精滥用史，精神发育迟滞者。符合入组标准55例，随机分为研究组(n＝27)及病例对照组(n＝28)，分别接受rTMS真刺激和假刺激治疗。

研究组中男性16例，女性11例；年龄19～46岁，平均(35.9±6.5)岁；受教育年限为9～16年，平均(12.3±2.4)年；病程8～60个月，平均(34.2±8.3)个月；口腔温度36.3～37.2℃，平均(36.7±0.4)℃。病例对照组中男性15例，女性13例；年龄18～45岁，平均(36.4±7.1)岁；受教育年限为9～16年，平均(13.6±2.3)年；病程6～58个月，平均(36.3±7.6)个月；口腔温度36.2～37.3℃，平均(36.6±0.4)℃。

两组性别构成、受教育年限、年龄、口腔温度比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。本研究得到医院伦理委员会批准。所有患者或其监护人均对本研究签署知情同意书。

1.2 方法 所有入组患者于rTMS治疗前、治疗4周后行1H-MRS检查，rTMS治疗时间安排在08：00—10：00，1H-MRS检查时间在16：30—18：00。

1.2.1 rTMS治疗 由一位经过专业培训的技术人员在经颅磁刺激治疗室完成操作。使用英国Magstim公司生产的经颅磁刺激仪，型号为RAPID2，“8”字形线圈。治疗参数：刺激部位为左侧前额叶背外侧区，即国际脑电图电极放置方法的F3位置，频率为10 Hz，强度为100%运动阈值，运动阈值是在运动皮质区给予刺激，其引起对侧拇指抽动的最小值。共20个序列，1次/d，20 min/次，每周连续治疗5 d，间歇2 d，治疗4周共20次。

研究组、病例对照组患者入组后在服用抗精神病药物的同时给予rTMS治疗。研究组刺激时线圈与头部相切，线圈轴朝向鼻梁。病例对照组的参数设置方法和疗程与研究组一致，刺激时将线圈与头皮表面呈90°角，而产生无效刺激。

1.2.2 药物治疗 患者入院后均给予利培酮治疗，起始剂量1 mg/d，具体剂量调整由经治医师根据病情决定，2周内加至治疗剂量。治疗期间不合并其他抗精神病药物、抗抑郁剂、情感稳定剂(锂盐和丙戊酸盐)等影响脑内物质代谢的药物。

1.2.3 MRI及1H-MRS检查 采用德国Siemens Avanto 1.5 T超导型磁共振成像系统，按照参考文献[1]的方法进行检测，保证同一受检者左、右侧及不同受检者之间的一致性。前额叶选取双侧侧脑室前角的前方白质区并避开脑沟及侧脑室前角内脑脊液的影响。分析氮-乙酰基天门冬氨酸(N-acetyl Aspartate，NAA)、胆 碱 复 合 物 (Choline，Cho)和肌酸复合物(Creatine，Cr)的峰下面积，以Cr峰为参照，计算机自动完成NAA/Cr值、Cho/Cr值计算。检查室温度18～22℃。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0进行统计分析。采用χ2检验分析两组性别构成比，独立样本t检验比较两组年龄、病程、受教育年限以及用药情况，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。检验水准均设定为α=0.05。

2 结果

2.1 双侧前额叶1H-MRS代谢指标比较 与病例对照组比较，治疗前两组间双侧前额叶NAA/Cr值、Cho/Cr值无明显差异(P＞0.05)；治疗后研究组左侧前额叶NAA/Cr值高于病例对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，右侧前额叶NAA/Cr值、双侧前额叶Cho/Cr值与病例对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

与治疗前比较，研究组治疗后左侧前额叶NAA/Cr值增高，差异有统计学意义(P＜0.05)，右侧前额叶NAA/Cr值、双侧前额叶Cho/Cr值均无明显变化(P＞0.05)。病例对照组双侧前额叶NAA/Cr值和Cho/Cr值与治疗前比较，均无明显差异(P＞0.05，表1)。

表1 研究组、病例对照组双侧前额叶1H-MRS检测指标比较(±s)

表1 研究组、病例对照组双侧前额叶1H-MRS检测指标比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。LPL：左侧前额叶；RPL：右侧前额叶

项目 研究组(n＝27) 病例对照组(n＝28)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后NAA/Cr LPL 1.45±0.35 1.67±0.43ab 1.44±0.32 1.45±0.33 RPL 1.52±0.39 1.54±0.41 1.40±0.31 1.43±0.32 Cho/Cr LPL 1.24±0.21 1.24±0.22 1.21±0.21 1.22±0.23 RPL 1.18±0.15 1.16±0.14 1.19±0.16 1.20±0.17

2.2 不良反应比较 两组患者在治疗过程中均未出现癫痫或类似癫痫症状的发生。研究组患者出现不良反应4例，包括一过性头痛2例、耳鸣1例、牙疼1例；病例对照组患者出现一过性头痛1例。所有患者不良反应均出现在治疗开始时，症状较轻，未作特殊处理，均能耐受并完成治疗。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

随着rTMS的不断发展，rTMS已经成功地与1H-MRS[2]、功能磁共振[3]等影像学技术相结合用于临床研究。1H-MRS可以无创性地检测被试者脑内神经生化代谢物质的水平，但rTMS与1H-MRS相结合的研究多见于正常人[4]和抑郁症患者[5]。探讨rTMS对精神分裂症患者脑内神经生化代谢物质的影响，分析对神经元功能的保护作用，可以为精神分裂症病理生理学研究提供新的思路。

精神分裂症患者存在前额叶皮质的体积减少，神经元减少以及分布异常，功能影像学发现患者前额叶背外侧皮质血流量减少[6]。课题组研究也发现，精神分裂症患者左侧前额叶神经生化代谢物质异常，NAA/Cr值低于正常人，左侧前额叶神经元功能受损[1]。高频rTMS可以提高大脑皮层的兴奋性、调节突触结构及神经元可塑性、改善局部脑血流以及脑功能[7-9]。本研究发现，10 Hz rTMS联合利培酮治疗后，研究组左侧前额叶白质NAA/Cr值高于治疗前及病例对照组，说明经治疗后患者左侧前额叶生化物质代谢紊乱的状态得以改善。推测可能机制是：高频rTMS治疗可以提高大脑皮质的兴奋性、易化局部神经元的活动、提高神经元的效率、影响脑功能代谢活动，从而改善刺激部位神经生化代谢物质的水平；高频rTMS可以增加脑部血流速度，改善脑部血液循环，为脑代谢提供充足的氧气和养分，进而加快了脑损伤的恢复。Ertugrul等在2007年[10]和2009年[11]的两项研究中均发现，服用氯氮平治疗8周，患者左侧前额叶背外侧皮质NAA/Cr值较治疗前升高。但也有研究发现，无论给予典型或非典型抗精神病药物，患者前额叶NAA/Cr值均无明显变化[12-15]。本研究发现，10 Hz rTMS治疗后病例对照组双侧前额叶NAA/Cr值无明显变化，提示单独应用利培酮治疗4周对前额叶NAA的代谢异常无改善作用。分析原因很可能是抗精神病药物治疗的周期较短，4周内对脑神经生化代谢物质的影响暂未显现出来，而rTMS可以更快地改善精神分裂症患者的脑功能代谢。

本研究部分患者在治疗前几天出现一过性头痛、耳鸣等不良反应，均未给予特殊处理，随着治疗次数的增加，患者均能耐受，坚持完成rTMS治疗。由此可见，rTMS在应用过程中对机体的影响较小，安全性较高，适合在临床推广应用。

总之，10 Hz rTMS可以有效的提高精神分裂症患者前额叶代谢物质NAA的低水平，提示10 Hz rTMS联合利培酮治疗具有神经元保护和修复作用，为病理生理学机制的神经生化研究提供参考依据。本研究样本量较小，未进行随访，缺乏远期疗效评估，今后应加强这些方面的研究。

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Objective To probe into the influence of 10 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on prefrontal lobe metabolites of schizophrenics and the security of rTMS.Methods 55 sufferers conformed to ICD-10 diagnostic criteria for schizophrenia were selected and divided randomly into research group(n＝27)and control group(n＝28)，who were given 10 Hz rTMS real and sham stimulation for 4 weeks，and both groups were given combined application of risperidone tablets.1H-MRS detection was conducted before and after rTMS.Results Before treatment，the value of NAA/Cr and Cho/Cr of bilateral profrontal lobe in both groups showed no clear difference(P＞0.05).After treatment，the value of NAA/Cr of profrontal lobe in the research group was higher than that of the control group，with difference of statistical significance(P＜0.05).The value of NAA/Cr of profrontal lobe in the research group after treatment was higher than that before treatment，with difference of statistical significance(P＜0.05).The value of NAA/Cr and Cho/Cr of profrontal lobe in the control group before and after treatment showed no clear difference(P＞0.05).The adverse effect rates in both groups showed no difference of statistical significance(P＞0.05).Conclusion 10 Hz rTMS can repair the damaged left prefrontal lobe neuron function in schizophrenics.

Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)；Schizophrenia；Prefrontal lobe；Metabolite

2014-08-30)

1005-619X(2015)01-0001-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.001

454003解放军第九十一中心医院脑功能影像实验室(杨家明、李秋均)；解放军第九十一中心医院全军精神疾病防治研究所(甘景梨、赵明慧、高存友、段惠峰、白莉)

全军医学科研计划(CWS12J071)

甘景梨