糖皮质激素在甲状腺疾病治疗中的疗效和安全性评价

黑龙江省医院内分泌科 冯琨 赵凌斐 李洋 杨玉芝

冯琨 黑龙江省医院内分泌科副主任，主任医师，硕士研究生导师。任中华医学会糖尿病学分会青年委员、中华医学会糖尿病学分糖尿病足与周围血管病学组委员、血糖监测学组委员、肥胖学组委员。《中华糖尿病杂志》通讯编委，黑龙江省级领军人才梯队后备带头人。获省政府特殊津贴。主持省自然科学基金1项、获省政府科技奖4项、卫生厅科技奖6项，新技术奖4项，发表论文50余篇，撰写论著三部。

糖皮质激素是临床中广泛应用的药物。近些年，糖皮质激素在甲状腺治疗中的应用受到关注。本文根据相关文献就糖皮质激素在甲状腺疾病中应用的适应证、应用方法、治疗效果以及应用的安全性等进行总结，以期在甲状腺疾病治疗中合理使用糖皮质激素。

糖皮质激素

糖皮质激素是由肾上腺皮质合成和分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成，其结构特征是在固醇核D环的C17上有羟基，而在C环的C11上有氧或羟基，这类皮质激素具有较强的影响糖代谢及抗炎作用，而对水、盐代谢的作用较弱，故称糖皮质激素[1]。

1. 历史

自从1855年Thom as Addison及其同事报道了 Addison's病以来，人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用。1948年人工制备了可的松并用于临床研究。1950年发现其产物氢化可的松具有治疗作用。此后，相继合成了大量的固醇类药物供临床应用。为了提高临床疗效，降低不良反应，对该类药物的结构进行改造，合成了一系列糖皮质激素类药物。糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。临床常用的糖皮质激素中，短效激素主要有氢化可的松、可的松、甲基泼尼松。中效激素主要有强的松、强的松龙、甲基强的松龙。长效激素主要有地塞米松、倍他米松。其中，中效和长效糖皮质激素的抗炎作用逐渐增强，对水盐代谢的影响逐渐减小[1]。

2. 药理作用

在生理剂量下，糖皮质激素对人体糖代谢、蛋白质代谢、脂质代谢、核酸代谢及水和电解质代谢均有重要的影响；而大剂量或高浓度时可产生抗炎作用，调节免疫及抗过敏等药理作用[2]。

2.1 抗炎作用 糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能抑制多种原因造成的炎症反应。在炎症初期，糖皮质激素能增高血管的紧张性、减轻充血，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减少各种炎症因子的释放。因此，减轻渗出、水肿。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和黏连等后遗症。但须注意，炎症反应是机体的一种防御反应，炎症后期的反应更是组织修复的重压过程，糖皮质激素若使用不当可至感染扩散、创面愈合延迟[1]。

2.2 免疫调节作用 糖皮质激素的免疫抑制作用主要表现为：①抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原；②调节淋巴细胞数量、比例和分布；③干扰并阻断淋巴细胞识别抗原；④阻止补体成分附着在细胞表面；⑤抑制炎性递质的产生；⑥抑制抗原-抗体反应[3]。

糖皮质激素与甲状腺疾病

1. 糖皮质激素应用于甲状腺疾病的适应证

有研究表明，糖皮质激素除了抗炎和调节免疫的作用外，还可抑制外周组织中T4转化为T3，抑制垂体分泌促甲状腺素[4]。因此，糖皮质激素很早就被应用于甲状腺疾病的治疗。

糖皮质激素可用于甲状腺疾病以下情况：①Graves病合并活动性中至重度Garves眼病(Graves ophthalm opathy，GO)；②Graves病合并胫前黏液性水肿；③甲亢危象；④亚急性甲状腺炎；⑤胺碘酮(Am iodarone)导致的2型甲状腺毒症；⑥抗甲状腺药物导致的不良反应——抗中性粒细胞胞浆抗体(an tineutrophil cytop lastic antibodies，ANCA)阳性的血管炎。

此外，部分文献中还提到糖皮质激素用于慢性淋巴细胞甲状腺炎等其他甲状腺疾病的治疗，但缺少大量研究数据。

2. 糖皮质激素治疗甲状腺疾病的用法及疗效

2.1 Graves眼病 该病是一种由自身免疫系统紊乱引起的球后及眶周组织的浸润性病变。因为其与Graves病的病因都源于甲状腺自身免疫，所以两者常相互并存或先后发病。GO大多是自限性的，仅5%左右发展到严重危害视力的程度。一般轻型眼病，仅需对症治疗；若病变严重且为活动期，应考虑免疫抑制、眶部放疗或外科手术减压等治疗方法[5]。

糖皮质激素主要适用于处于活动期的中、重度的GO患者，有多种给药途径，主要包括口服给药，静脉用药和局部注射三种[6]。研究显示，口服给药糖皮质激素可以有效减轻软组织水肿，视神经病变。口服大剂量糖皮质激素(60～100m g/d泼尼松，或者换算为等量的其他糖皮质激素)，随后逐渐减量，4～5个月停药，有效率可达到56%，但口服给药的患者更易在减量过程中加重或停药后复发。并且，大剂量的口服糖皮质激素常常引起多种不良反应，包括体重增加、高血压、肌痛、多毛、抑郁、高血糖、继发肾上腺功能减退和骨质疏松等[5]。虽然口服糖皮质激素用于治疗本病已有多年，但近20年来，静脉途径给药已得到广泛认可，尤其在欧洲[5]。有多项证据[5,7]显示，静脉给药的治疗效果优于口服或局部注射，有效率可达79%，且与口服给药相比，静脉给药的耐受性更好，不良反应更少。一般情况下，甲泼尼龙连续应用12周，前6周每周0.5g，后6周每周0.25g(累积计量为4.5g)。若应用6周后无明显治疗效果，应停止注射甲泼尼龙[7]。若患者合并威胁视力的甲状腺相关性视神经病变时，则需要立即注射更大剂量的甲泼尼龙(通常为1000m g/d，连续3d) ，然后根据反应情况调整后续给药剂量[2]。Wei Zhu等[8]研究发现应用，甲泼尼龙静脉给药治疗，在治疗12周时，每周给药方案与每日给药方案相比具有更显著的有效率(76.92% vs 41.03%)，而且每周给药方案的患者更不易复发，不易在减药过程中加重。因此，在静脉注射治疗时，每周给药方案更有效，且更安全。值得注意的是，有少数研究报道了与静脉注射糖皮质激素治疗GO相关的严重器官损害，主要表现在严重肝损害，以及心脑血管疾病，但严重死亡患者仅出现在接受甲泼尼龙累积剂量超过8.0g的患者[5]。中国甲状腺疾病诊治指南[9]推荐，甲基泼尼松龙500～1000m g加入生理盐水静脉点滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.5～6.9g以避免冲击治疗的肝毒性。局部注射糖皮质激素包括结膜下注射和球后注射两种，局部注射可以减少全身用药的不良反应，但临床有效率低，同时存在眼球损伤风险，临床应用不常见[6]。

2.2 Graves病合并胫前黏液性水肿 胫前黏液性水肿多见于小腿胫前下1/3部位，与突眼、杵状指被认为是Graves病的甲状腺外表现。糖皮质激素局部用药如外敷、皮下注射对轻、中度胫前黏液性水肿患者有一定疗效。糖皮质激素治疗有效主要与其抗炎和抗增生作用相关[10]。Aim in Deng等[11]报道多点皮下注射曲安奈德是一种安全、有效、便捷地治疗胫前黏液性水肿方案。还有病例报道在皮损内注射复方倍他米松注射液1m l，每个点0.2m l，每月1次，疗程为1年。治疗后，注射部位在第5天和第10天有明显改变，但第15天后改变消失。因此，该方案改为每2周1次，共治疗60周，经过2年多的跟踪皮肤病变恢复正常[10]。

2.3 甲亢危象 糖皮质激素能够抑制外周组织中T4转化为T3，阻滞甲状腺激素的释放，降低周围组织对甲状腺激素的反应[4]。另外，甲亢的患者对糖皮质激素的代谢增加，存在潜在的肾上腺皮质激素储备不足。在应激状态下，可激发肾上腺分泌更多的皮质激素，可能导致肾上腺皮质功能不全。因此，在基础治疗的同时，可给予补充糖皮质激素，增加机体的应激能力。中国甲状腺疾病诊治指南推荐，甲亢危象时可用氢化可的松50m g～100m g，每6～8小时静脉滴注1次，应用约1周，病情恢复后逐渐减量至停药[9]。

2.4 亚急性甲状腺炎 本病多见于中年及年轻女性，女性多于男性[4]。其特征表现是甲状腺部位的疼痛和压痛，常伴有耳后等处的放散。病变广泛时，滤泡内的甲状腺激素和碘化蛋白大量释放入血，患者可出现甲亢表现，但通常持续时间不长[4]。由于炎症的程度在每个患者都不同，一些患者症状较轻，一些则表现出严重的颈部疼痛和发热[12]。症状较轻者可适当休息，并给予非甾体消炎镇痛药。全身症状较重、持续高热，甲状腺肿大伴明显发热的患者可给予糖皮质激素治疗。多项国外研究将泼尼松龙，40m g/d，作为治疗的起始剂量[13]。但Sum ihisa Kubota等[12]研究结果显示，在日本患者中以泼尼松龙，每日15m g，开始治疗，每两周减5m g，这种治疗方案是有效和安全的。中国甲状腺疾病诊治指南[14]推荐，泼尼松20～40m g/d，分次口服，维持1～2周，根据症状、体征以及血沉变化逐渐减量，总疗程6～8周以上。停药或减量过程中出现反复的患者，仍需使用糖皮质激素。

2.5 胺碘酮(Am iodarone)导致的2型甲状腺毒症 胺碘酮是一种非常有效的抗心律失常药物，长期应用的患者中有15%发生甲状腺功能障碍。胺碘酮引起的甲状腺功能亢进有两个主要类型：1型和2型。1型是碘致甲状腺功能亢进，而2型是一种胺碘酮诱发的甲状腺的破坏，大量甲状腺激素释放入血引起甲状腺功能亢进症。由于两者发病机制，治疗方案也不同，1型最好的治疗是应用MM I(40m g每日)和高氯酸钾(250m g，每日4次)。2型较好的治疗方法是应用糖皮质激素[15]。美国甲状腺协会和美国临床内分泌学家协会的指南建议，泼尼松每日40m g(或等量替换其他糖皮质激素)，维持2～4周，随后根据患者治疗效果逐渐减量，疗程一般为2～3个月[13]。

2.6 抗甲状腺药物导致的不良反应-ANCA阳性的血管炎 丙硫氧嘧啶(PTU)是一种常见的抗甲状腺药物，偶可诱导产生抗中性粒细胞胞浆抗体，导致自身免疫性血管炎。尽管免疫抑制治疗是原发性ANCA阳性血管炎的首要治疗方式，但有报道提示，丙硫氧嘧啶引起的ANCA阳性血管炎可以通过停用丙硫氧嘧啶得到缓解，只有在严重器官受累的情况下，给予糖皮质激素治疗或免疫抑制剂，如肺泡出血等[16]。有研究报道[16]应用泼尼松，1m g/kg，作初始剂量4～8周，随后逐渐减量，共治疗6～12个月。应用环磷酰胺6～12个月，可以静脉给药0.6～1g/月，也可以口服给药1mg/(kg·d)，或吗替麦考酚酯1.5～2g/d，应用6～12个月。另外，发生严重的坏死性新月体性肾炎或弥漫性肺泡出血的患者需要用甲基强的松龙，7～15mg/(kg·d)，连续应用3d。对于危及生命的大量肺出血还应给予血浆置换[16]。

3. 激素用于甲状腺疾病的安全性评价

糖皮质激素的常见不良反应包括：诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔；诱发或加重感染；医源性肾上腺皮质功能亢进，如向性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、无力、低血钾、高血压、糖尿病等；心血管系统并发症，如高血压和动脉粥样硬化；骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓；还可能影响生长发育。另外，长期应用大剂量糖皮质激素可反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统，在减量过快或突然停药时，发生医源性肾上腺皮质功能不全；还可能在减量过快或突然停药时发生反跳现象。

欧洲甲状腺协会的一项观察研究提示，在静脉注射糖皮质激素的GO患者中，有7例死亡事件与静脉注射糖皮质激素相关，其中4例由于严重肝损害，2例由于脑血管疾病以及1例由于心血管疾病，但均为接受每日或隔日注射大剂量甲泼尼龙。另外，有3例发生自身免疫性肝炎，可能与糖皮质激素对肝细胞的直接毒性相关，并且与药物剂量相关[5,17]。近期的Meta分析[5]结果显示其发病率和死亡率为6.5%和0.0%。因此，在应用糖皮质激素治疗甲状腺疾病前应评估患者的危险因素，在应用过程中仔细监测相关因素，必要时可给予保护胃黏膜治疗，给予平稳血压、血糖、血脂治疗。另外，长期应用糖皮质激素的患者还应给予补充钙剂。

小 结

糖皮质激素可用于甲状腺疾病的治疗，但只有关于Graves眼病的治疗有比较充分的数据，对糖皮质激素治疗方案、治疗结果及治疗的安全性都有大量的文献报道。但在其他适应证的治疗中，多数情况下糖皮质激素并不作为首选治疗药物。糖皮质激素具有高效性，同时使用不当也会带来严重的不良后果。因此，还需要大量研究寻求最佳的剂量和治疗方式，既能有效治疗疾病又能避免不良事件的发生。

[1] 杨宝峰主编.药理学[M].北京:人民卫生出版社, 2005.

[2] 李静.糖皮质激素在眼眶病中的应用及研究进展[J].临床眼科杂志, 2014, 22(1): 372-378.

[3] 马中书,邱明才.糖皮质激素在自身免疫性甲状腺疾病中的选择和使用[J].中国全科医学, 2010, 13(2): 113-115.

[4] 廖二元主编.内分泌学[M].北京:人民卫生出版社, 2007.

[5] Marcocci C, Marino M. Treatm ent of m ild, m oderate-to-severe and very severe Graves' orbitopathy[J]. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab, 2012, 26(3): 325-337.

[6] Gao Guohong, M ai Jinhu i, Q ian Yifeng. M e ta-ana lysis o f m ethylp redniso lone pu lse therapy for Graves' oph thalm opathy[J]. Clinical and Experim ental Ophthalm o logy, 2014, 42: 769-777.

[7] Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ. Intravenous glucocorticoids for Graves’ orbitopathy: efficacy and m orbidity[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96: 320-332.

[8] Wei Zhu, Lei Ye, Liyun Shen. A p rospective, random ized trial o f intravenous glucocorticoids therapy w ith different protocols for patients w ith Graves’ ophthalm opathy[J]. J Clin Endocrino l Metab, 2014, 99(6): 1999-2007.

[9] 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南一甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志, 2007, 46(10): 876-883.

[10] Lan C, Li C, Yang M. Pretibial m yxoedem a w ith autoimm unity and hyperp lasia treated w ith glucocorticoids and surgery[J]. Br J Derm atol, 2012, 166(2): 457-459.

[11] Deng A, Song D. Mu ltipoint subcutaneous in jection o f long-acting glucocorticid as a cure for p retibial m yxedem a thyroid[J]. 2011, 21(1): 83-85.

[12] Kubo ta S, Nishihara E, Kudo T, et al. Initial treatm en t w ith 15m g o fp redniso lone daily is su fficient for m ost patients w ith subacute thyroiditis in Japan[J]. Thyroid, 2013, 23(3): 269-272.

[13] Bahn Chair RS, Bu rch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroid ism and other causes of thyrotoxicosis: managem en t guidelines of the Am erican Thyroid Association and Am erican Association o f Clinical Endocrino logists[J].Thyroid, 2011, 21(6): 593-646.

[14] 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎[J].中华内科杂志, 2008, 47(9): 784-788.

[15] Bogazzi F, Bartalena L, Tom isti L, et al. Glucocorticoid response in am iodarone-induced thyrotoxicosis resulting from destructive thyroiditis is p red icted by thyroid vo lum e and serum free thyroid horm one concentrations[J]. J Clin Endocrino l Metab, 2007, 92(2): 556-562.

[16] Gao Y, Chen M, Ye H, et al. Long-term ou tcom es o f patien ts w ith propylthiouracil-induced anti-neutrophil cytop lasm ic auto-antibodyassociated vasculitis[J].Rheum atology(Oxford), 2008, 47(10): 1515-1520.

[17] Marcocci C, Watt T, Altea MA, et al. Fatal and non-fatal adverse events o f g lucocorticoid therapy for Graves' orbitopathy: a questionnaire survey am ong m em bers of the European Thyroid Association[J]. Eur J Endocrino l, 2012, 166(2): 247-253.