甲状腺激素类似物的临床研究进展

昆明医科大学 云南省第一人民医院 唐清丽 薛元明

薛元明 主任医师，教授，硕士生导师。云南省第一人民医院内分泌代谢科科主任，云南省糖尿病研究中心主任。云南省医学会内分泌学会第五、六、七届委员会主任委员，云南省政府有特殊贡献中青年专家获得者。主要研究方向：糖尿病的临床研究、自身免疫性甲状腺疾病的研究。

引 言

甲状腺分泌的甲状腺激素(thyroid horm one，TH)在肝脏、骨骼肌肉及棕色脂肪组织中发挥关键的能量代谢作用，尤其是甲状腺激素减重及调脂方面的作用是目前的研究热点，TH可以调节许多心血管危险因素及延缓动脉粥样硬化的发展，但由于其可导致心功能不全、骨质疏松等不良反应而使其在临床应用中受到了限制。为了尽量避免TH在临床中的不良反应及体现其控制动脉粥样硬化性疾病的益处，故研发出甲状腺激素类似物。具有高选择性的甲状腺激素类似物与TH相比，存在氨基酸侧链结构的不同，且具有优于TH的特异作用，除了调脂、减重以外，不仅对心血管、骨骼肌肉无不良反应，而且还具有治疗充血性心力衰竭(congestive heart failu re，CHF)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的作用。因此，甲状腺激素类似物成为目前乃至发达国家解决肥胖等代谢问题的研究的重点。

主要的甲状腺激素类似物及其作用机制

甲状腺激素受体(TR)有两种亚型即甲状腺激素α受体(TRα)和甲状腺激素β受体(TRβ)，两者分别由17号染色体和3号染色体的基因编码[1]。其中主要分布于组织脏器的是TRα1和 TRβ1。TRα1主要分布于脑和心脏，与心率及心肌舒缩关系紧密。而TRβ1在肝脏组织呈高表达水平，同时也分布于肾脏及甲状腺，主要影响血脂代谢。很多研究报道，TRβ1激动剂作用的靶器官是肝脏，且在肝脏中有调脂、增加肝脏代谢率及减轻体重作用，对心血管、骨骼及肌肉等无不良反应，其不仅可以治疗代谢性疾病而且能改善心脏功能[2]。

TRβ1激动剂GC-1在90年代被认为与肝脏中TRβ1具有良好亲和力。研究者发现第二代TRβ1激动剂GC-1衍生物即GC-24，GC-24与TRβ1亲和力是与TRα1的10倍，KB141与TRβ1亲和力相对较低。由其他药物开发而来并且较重要的具有高选择性及特异性的TRβ1激动剂MB07811、MB07811与TRβ1亲和力是TRα1的10倍。相继发现TRβ1激动剂主要为KB2115、T-0681及3,5-二碘甲状腺丙酸(DITPA)。

1. 调脂的作用

他汀类调脂药在治疗动脉粥样硬化性等疾病方面的效果是毋庸置疑的，也是目前调脂治疗的最佳选择。他汀类调脂的作用机制是3-羟基-3甲基异戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂阻碍了胆固醇的合成。由于他汀类调脂药在治疗过程中出现的不良反应使其在治疗部分疾病时受到一定的限制。目前，很多研究证实甲状腺激素类似物同样具有调血脂的特性，而甲状腺激素类似物与他汀类药物调脂的作用机制存在差异。甲状腺激素类似物调血脂的作用机制包括：①直接或间接刺激肝脏中低密度脂蛋白胆固醇受体(low-density lipop rotein recep tor，LDLR)的表达而增加肝脏对低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipop roteincholestero l，LDL-C)摄取来降低LDL-C水平，不仅能降低LDL-C主要成分载脂蛋白B，而且还能降低血浆促炎性胆固醇颗粒脂蛋白(a)[1]；②通过增加高密度脂蛋白-胆固醇受体-清道夫受体B1(SR-B1)来清除胆固醇[3]；③增强7α-羟化酶在肝脏的活性来刺激胆固醇逆向转运形成胆汁酸，分解清除胆固醇达到调脂作用。该酶还可以减少肝脏中脂肪酸的合成、减少甘油三酯及维持较高浓度的高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipop roteincholesterol，HDL-C)来进行胆固醇的逆向转运[4]；④提高细胞色素氧化酶P450-7A1(CYP7A1)表达水平。有研究发现，CYP7A1在啮齿类动物中通过作用于TR来调节基因表达而发挥作用，高表达的CYP7A1主要是通过刺激肝脏组织中胆固醇逆向转运形成胆汁酸来降低LDL水平，且高表达的CYP7A1可有效拮抗高脂饮食导致的肝脏脂肪沉积及降低动脉粥样硬化危险因子载脂蛋白B在血浆中的水平，从而达到调血脂的作用。除了上述调脂机制以外，个别的TRβ1受体激动剂具有特有的调脂机制。TRβ1受体激动剂GC1与KB2115可通过刺激7α羟化酶表达和增加胆汁酸的合成来清除胆固醇从而达到治疗缺乏LDLR家族性高胆固醇血症的目的[5]。T-0681和GC-1还可以通过诱导三磷酸腺苷黏合转运蛋白(ABCG5/ABCG8)的表达，促进胆固醇的排泄。而MB-07811可以通过诱导肝脏中游离脂肪酸的氧化及增加线粒体呼吸链活性来有效减少脂肪肝变性、减少游离脂肪酸及甘油三酯，且不引起心率加快及腺垂体功能异常[6]。由于GC-1、KB2115、KB114 、T-0681及MB07811以不同于他汀类调脂药物的途径降低胆固醇，为临床上应用他汀后血脂仍然较高的患者提供了新的选择。

2. 减重作用

肥胖在20世纪70年代就以惊人速度上升，其增加了糖尿病和心脏疾病的患病率及死亡率，减重带来的益处已成为目前的热点话题。通常可以通过饮食和运动干预来减少热量的摄入及热量的消耗，但是随着生活及工作环境改变，仅仅生活干预并不能控制及减少肥胖人群的体重，有关减重药物疗效明显且不良反应少是目前关于减重的研究热点。甲状腺类似物不仅能通过刺激的蛋白质的分解、脂肪的分解及脂肪酸β氧化来发挥对能量代谢的影响，还可以上调LDLR来增加机体代谢。动物研究[7]发现，使用3μg T3或者3μg GC-1对小鼠均有减重作用，且GC-1对肌肉无不良反应，而T3引起广泛肌肉萎缩。当给小鼠GC-1和 KB141治疗1周后体重分别下降3%～4%和7%，并且增加耗氧量的同时无心脏、骨骼及肌肉的不良反应。其减重的机制包括：①增加线粒体数量及氧化磷酸速度。有研究发现，TRβ1激动剂GC-1主要通过核呼吸因子、过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1α等促进线粒体呼吸链及H2O2的产生，从而增加甲状腺功能减退症大鼠的肝脏代谢率，达到降低体重的作用[8]。②增加线粒体非偶联的三羧酸循环数量。通过增加肌肉组织中解偶联蛋白-3的表达增加产热作用，并且促进机体的新陈代谢来降低机体体重。有学者提出，TRβ1激动剂减重机制还有糖脂代谢过程中无效底物循环的增加，该过程中底物与产物在相互转化中产生能量而减重[9]。

3. 治疗充血性心力衰竭的作用

心力衰竭患者心肌收缩力减弱，心输出量减少，射血后心室内剩余血量增多致心室舒张末期容积增多，加重了心脏的负担。TH能使心率增加和平均动脉压升高，增加心肌耗氧量，虽然TH在代谢学疾病中发挥重要作用，但在心力衰竭患者治疗中受到限制。而3,5-二碘甲状腺丙酸(3,5-Diiodiothyrop rop ionic DITPA)是一种羧酸甲状腺激素类似物，其与TRα1和TRβ1亲和力相对较低。DITPA与甲状腺三碘原氨酸相比较，缺少一个外环碘和羧酸侧链胺，这改变了它与受体结合位点的相互作用，影响了受体与结合组织特异性辅助因子的相互作用，从而导致甲状腺激素类似物在组织中的作用不同于甲状腺激素。心力衰竭时，DITPA不仅未增加心率和平均动脉压，而且不会使心肌耗氧量增加，并且其可缩短左心室等容舒张期，使全身血管阻力降低，心输出量增加及心脏指数升高，从而改善心室舒张功能。因此，DITPA可通过增加心输出量的作用机制来治疗充血性心力衰竭[10]。

4. 治疗非酒精性脂肪肝

肝脏在糖代谢及脂代谢中起到非常重要的作用，其中线粒体中脂肪酸β氧化作用及氧化磷酸化作用在肝脏新陈代谢中很关键。线粒体的β氧化涉及到多种酶，部分酶的缺乏可导致脂肪肝。非酒精性脂肪肝是由于甘油三酯(trig lyceride，TG)在肝脏中积累而导致的代谢障碍。TRβ1选择性受体激动剂能够预防和改善因非酒精性脂肪肝、遗传性胆固醇增多症及高脂饮食所导致的代谢问题。有试验结果显示， MBO7811可以增加肝脏的代谢率特别是增加线粒体中脂肪酸的β氧化来消耗能量，并且能够抗脂肪变性和降低肝脏中TG水平，治疗非酒精性脂肪肝。治疗非酒精性脂肪肝的作用机制：①增加GPT-1α水平和血浆中中间物质脂酰肉毒碱种类；②增加线粒体呼吸链活性和增加线粒体中对能量产生及消耗的关键酶，即甘油3磷酸脱氢酶活性(m GPDH)，减少载脂蛋白C3(Apo-C3)的m RNA的水平来抑制脂肪酶活性最终促进脂肪酸的β氧化而降低TG水平[11,12]。

甲状腺激素类似物的研究进展

甲状腺激素类似物选择性的作用于肝脏的TRβ1，安全有效的调脂、减重等作用是目前临床研究和动物研究的重点。目前主要针对选择性的TRβ1激动剂开发利用，并且已进行临床前动物实验的选择性的TRβ1激动剂最常见的是GC-1、KB141、MBO7811、T-0681、Tetrac及T2类似物即TCR150094。据研究[13]报道，目前应用于临床研究的TRβ1激动剂主要有GC-1、KB2115、MBO7811 及非TRβ1激动剂DITPA。

1. 临床研究

1.1 GC-1(Sobetirom e) GC-1是一种较内源性甲状腺激素更易合成和修饰的人工合成的TRβ1选择性激动剂，GC-1与肝脏中的TRβ1特异性结合是TRα1的6倍。因此，GC-1在肝脏中主要发挥调脂作用。 GC-1是通过上调肝脏中LDLR和刺激胆固醇逆向转运形成胆汁酸来分解清除胆固醇。在Ⅰ期临床试验中，予患者GC-1治疗2周，其中最高剂量达100μg。试验结果显示，降低LDL-C达41%，而对于甲状腺功能正常患者均具良好的耐受性。且该结果在2008年美国内分泌学会年会上进行了报告[14]。GC-1还可以增加肝脏中的SR-B1的表达而促进胆固醇逆向转运形成胆汁酸来清除胆固醇。有研究[3]发现，GC-1能使SR-B1增加2倍以上，而T3仅是SR-B1轻度升高，但SR-B1的m RNA水平却较各自对照组下降，表明GC-1不是通过SR-B1m RNA的转录而是通过增加SR-B1蛋白翻译来发挥调脂作用。此外，GC-1能够增强CYP7A1活性且引起肝脏中三磷酸腺苷黏合转运蛋白(ABCG5/ ABCG8)的表达来促进胆汁酸分解胆固醇，同时刺激线粒体中的脂肪酸β氧化，使积累在肝脏中的TG减少甚至是消失，而且还能促进能量的消耗及线粒体抗氧化作用。目前有研究[5,15]显示，当肝脏中缺乏LDLR时，GC-1能够诱导CYP7A1表达来降低血浆胆固醇水平，意味着GC-1降低胆固醇的治疗可能是治疗缺乏LDLR的家族型纯合子胆固醇增多症良好选择。

1.2 KB2115(ep rotirom e) KB2115的调脂作用是促进胆汁酸的合成，通过增加胆固醇的排泄来发挥调脂作用的。在对高胆固醇血症伴体质指数为25～35kg/m2的患者的临床研究中，使用TRβ1选择性激动剂 KB2115治疗2周后，血清总TC、LDL-C及ApoB的水平均降低，而没有心律失常等心脏并发症发生。在Ⅰ期及Ⅱ期临床研究中，KB2115作为单药治疗高胆固醇血症，其与TRβ1亲和性是TRα1的22倍。在一项双盲、安慰剂对照试验[16]中，纳入24例患者接受KB2115治疗2周，能够安全、有效地降低LDL-C达40%，并且无心脏、骨骼及肌肉等不良反应。Ladenson等[17]进行一项随机、对照、双盲、多中心研究，服用他汀类药物后仍有血脂异常的患者随机分为4组，分别给予其中3组不同剂量(即25μg、50μg、00μg)的KB2115治疗，且继续服用他汀类调脂药。治疗12周后，高剂量组(100μg)、中剂量组(50μg)、低剂量组(25μg)及安慰剂组中血浆LDL-C较基线分别下降32%、28%、22%、7%，具有剂量依赖性。其中高剂量组(100μg)降低LDL-C、TG、ApoB、脂蛋白(a)分别为32%、33%、30%、43%。KB2115的其余剂量组血清TC、ApoB、ApoAⅠ、TG及脂蛋白(a)水平均明显降低，而不伴心脏、骨骼及垂体性疾病等不良反应。同时，研究中发现KB2115组中总甲状腺激素(TT4)和游离甲状腺激素(FT4)均降低，而总三碘甲状腺原氨酸(TT3)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)无变化，提示KB2115与内源性甲状腺激素共同反馈作用于下丘脑-垂体-甲状腺轴，来调节甲状腺激素的合成和分泌。在另一研究中，Ladenson等对使用依折麦布后仍然存在高胆固醇血症的患者随机分为4组，给予其中3组不同剂量的KB2115，治疗10周后，治疗组分别与安慰剂组对比，KB2115组血清TC、LDL-C及ApoB及脂蛋白(a)水平均降低，且无心脏及骨骼等不良反应，这一结果在2009年第26届美国甲状腺学会上进行了报告，意味着KB2115的调脂作用得到各学者的认可且在临床应用中得到推广。目前，有研究人员选择杂合子家族性高胆固醇为研究对象进行KB2115治疗的Ⅲ临床研究，观察KB2115的有效性和安全。

1.3 3,5-二碘甲状腺丙酸(3,5-Diiod io thyrop rop ion ic DITPA) DITPA是一种羧酸甲状腺激素类似物，具有低代谢活性及低TR亲和力。DITPA影响心率和周围循环的生理学效应与甲状腺激素一样，但不同的是其能够引起血液动力学改变同时不会导致心率增加。有研究显示，DITPA与细胞膜受体整合素αVβ3结合激活丝裂原活化蛋白酶(MAPK)通路，在重度充血性心力衰竭的患者中，不仅可以提高心脏指数和心输出量而改善心力衰竭症状，而且还可以显著降低血清中的TC和TG水平。其为调血脂、减重及治疗心力衰竭的一种新药。

一项在7例心脏功能正常自愿者中进行的DITPA初始剂量范围的先期试验，结果显示，使用DITPA后未出现心率和血压的变化，并且无其他不良反应。一项在19例充血性心力衰竭患者中进行的Ⅰ期临床研究，患者每天接受1.875m g/kg的DITPA治疗，2周后剂量增加到3.75m g/kg。研究结果显示，DITPA治疗4周后左室血液动力学效应得到提升，患者不仅心输出量增加而且心脏指数升高即升高17.1%。而心率、血压、肺动脉压及右心房压未出现改变。研究结果还显示，FT3增加，而T4无改变。此外，LDL-C明显降低，TG降低，HDL-C无明显改变。并且治疗组与安慰剂组比较，平均体重减少4kg。Goldm an等[18]在充血性心力衰竭患者中进行了关于DITPA安全性和有效性的随机、双盲、多中心及安慰剂对照的Ⅱ临床研究。研究结果显示，DITPA治疗后心脏指数提高18%，体循环阻力降低11%。心脏收缩功能无变化的情况下，等容舒张期明显缩短，最终改善心脏舒张功能。同时左室收缩末期内径减小，而舒张末期内径无变化，提示DITPA具有正性肌力作用，并且几乎不影响心率。除了治疗心力衰竭，调脂减重作用明显。另外有研究[19]报道，DITPA还可以用于治疗单羧酸8转运体(monocarboxylate transporter 8，MCT8)突变的儿童。

1.4 MBO7811 Ⅰ期临床试验中，使用MBO7811治疗14d后患者耐受性良好，与安慰剂组比较，LDL-C降低达15%～41%，TG降低达30%。并且，其与他汀类联合调脂有很好的协同作用。在1期临床研究中，MBO7811可剂量依赖性降低血清LDL-C、TC、ApoB、TG及脂蛋白(a)水平。MBO7811调节血浆中血脂水平，是一种以肝脏为靶器官而有效降低LDL-C的TRβ1受体激动剂。在Ⅰ期临床试验中，MBO7811均能降低血脂正常和血脂异常人群的LDL-C和TG，并且无不良反应。MBO7811可以作为临床上使用他汀类调脂药血脂不能达标的选择，并且可以作为长期降低血浆胆固醇的良好选择[20,21]。另外，因MBO7811的靶器官是肝脏，其还可促进T4转化为T3来降低T4的水平。

2. 动物研究

高胆固醇饮食的小鼠动物实验中，予GC-1治疗7d后血浆胆固醇降低35%～40%，同时明显降低脂蛋白(a)和TG，且能增加机体代谢率来减轻体重。给予猴子GC-1治疗7d后，血浆TC、TG、脂蛋白(a)及体重均明显降低[22]。对猕猴单独予MBO7811或者单独予阿托伐他汀治疗7d后，实验结果显示，两者均能降低血清胆固醇水平，并且两者联合使用后较单独使用血清胆固醇下降更加明显[23]。在肥胖的兔子和大鼠中，MBO7811同样有调脂作用，同时体重、血糖均有降低。T-0681是肝脏特有的甲状腺激素类似物。给白兔喂养高胆固醇饮食8周后的一项研究中，T-0681可降低TC和TG水平，并且治疗8周后血小板明显减少[24]。给小鼠予KB141 0.5m g/(kg·d)治疗7d后，血清胆固醇和TG均降低35%，血清游离脂肪酸降低18%～20%，可以改善葡萄糖耐量和增加胰岛素敏感性和减轻体重而无心脏等不良反应[25]。L-94901是第一种被认为对肝脏中TR有50%亲和力的高选择性的甲状腺激素类似物，而对心脏TR仅有1.3%的亲和力，能够降低小鼠血浆胆固醇而对心脏无不良反应。并且能够增加HDL-C和减少TG[26]。Tetrac是一种T4在肝脏中通过氧化脱羧形式而形成的乙酸甲状腺激素类似物，其不仅有甲状腺激素类似物的激动作用，同时还发挥整合素受体(αVβ3)的特异性拮抗剂作用。TH不仅可以与内皮细胞及血管平滑肌细胞上表达的整合素(αVβ3)结合来促进血管的生成,而且还可以与肿瘤细胞中广泛表达的αVβ3结合能促进肿瘤生长，Tetrac可以拮抗TH与血管平滑肌细胞和肿瘤细胞中广泛表达的αVβ3，达到抑制血管形成及肿瘤的生长[27]。3,5-二碘甲状腺原氨酸(T2)，其与TR的亲和力比三碘甲状腺原氨酸(T3)低500～100倍，但其参与了能量代谢、脂肪酸代谢、酮体代谢等，不仅可以降血脂而且减少肝脏中脂肪的堆积来减轻体重。而TCR150094是T2类似物，TCR150094不仅可以增加小鼠肝脏中线粒体脂肪酸的吸收和诱导去乙酰化酶(SIRT1)活性来增强脂肪酸的β氧化，而且可以增强呼吸链活性及基础代谢率来消耗能量，从而达到调脂和减重的作用[28]。目前，TCR150094治疗人类代谢疾病的临床试验正在进行中，将其应用于临床指日可待。

小 结

甲状腺激素类似物的临床研究证，其不仅能通过治疗血脂异常和肥胖来抵抗动脉粥样硬化性疾病发生，而且还能针对特定的脏器能够发挥不同的作用机制来治疗相应的疾病如非酒精性脂肪肝和充血性心力衰竭，并且有研究其对糖尿病、糖尿量异常及胰岛素抵抗等代谢性疾病的影响，意味着甲状腺激素类似物即将广泛应用于临床。甲状腺激素类似物的探索和发展关键的是能够发挥甲状腺激素治疗疾病的作用，同时降低药物的不良反应。尽管动物实验和临床证据均显示甲状腺激素类似物有良好的治疗疾病的前景，但其完整的治疗机制、更多的临床应用及不良反应尚需进一步完善相关研究来证实和阐明，这样才能有助于开发甲状腺激素类似物潜在的治疗前途。

[1] Shoemaker TJ, Kono T, Mariash CN, et al. Thyroid Horm one Analogues for the Treatm ent of Metabolic Disorders: New Potential for Unm et Clinical Needs?[J]. Endocrine Practice, 2012, 18(6): 954-964.

[2] Pram falk C, Ped relli M, Parini P. Ro le o f thyroid recep to r β in lip id m etabo lism[J]. Biochim ica et Biophysica Acta(BBA) - Molecular Basis of Disease, 2011, 1812(8): 929-937.

[3] Krieger M. Scavenger recep tor class B type I is a m u ltiligand HDL recep tor that in fluences diverse physio logic system s[J]. J Clin Invest, 2001, 108(6): 793-797.

[4] Johansson L, Rud ling M, Scan lan TS, et al. Selective thyroid recep tor m odulation by GC-1 reduces serum lipids and stim ulates steps of reverse cho lestero l transport in euthyroid m ice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005, 102(29): 10297-10302.

[5] Lin JZ, Martagón AJ, Hsueh WA, et al.Thyroid horm one recep tor agonists reduce serum cholesterol independent of the LDL receptor[J]. Endocrino logy, 2012, 153(12): 6136-6144.

[6] Tancevski I, Dem etz E, Eller P, et al. The liver-selective thyrom im etic T-0681 in fluences reverse cho lestero l transport and atherosclerosis developm ent in m ice[J]. PLoS One, 2010. 5(1): e8722.

[7] Villicev, CM, Freitas FR, Aoki MS, et al. Thyroid horm one recep torspecific agonist GC-1 increases energy expenditure and p revents fat-m ass accum ulation in rats[J]. Journal of Endocrino logy, 2007, 193(1): 21-29.

[8] Venditti P, Chiellini G, Di Stefano L, et al, The TRbeta-selective agonist, GC-1, stimulates m itochond rial oxidative p rocesses to a lesser extent than triiodothyronine.[J]. Journal of Endocrinology, 2010, 205(3): 279-289.

[9] Silva JE. Thermogenic m echanism s and their horm onal regulation[J]. Physio l Rev, 2006, 86(2): 435-464.

[10] Ladenson PW, McCarren M, Morkin E, et al. Effects of the thyrom im etic agent diiodothyropropionic acid on body weight, body m ass index, and serum lipoproteins: a pilot prospective, random ized, controlled study[J]. J Clin Endocrino l Metab, 2010, 95(3): 1349-1354.

[11] Grattag liano I, de Bari O, Berm ardo TC, et al, Ro le of m itochond ria in nonalcoho lic fatty liver disease-from origin to p ropagation[J]. Clinical Biochem istry, 2012, 45(9): 610-618.

[12] Coppola M, Glinni D, Moreno M, et al. Thyroid horm one analogues and derivatives: Actions in fatty liver[J]. World J Hepatol, 2014, 6(3): 114-129.

[13] Senese R, Lasala P, Leanza C, et al. New avenues for regu lation of lipid m etabolism by thyroid hormones and analogs[J]. Front Physiol, 2014, 5: 1-7.

[14] Tancevski I, Dem etz E, Eller P. Sobetirom e: a selective thyrom im etic for the treatm ent of dyslip idem ia[J]. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, 2011, 6(1): 16-19.

[15] Scanlan TS. Sobetirom e: a case history of bench-to-clinic drug discovery and developm ent[J]. Heart Failu re Review s, 2010, 15(2): 177-182.

[16] Berkenstam A, Kristensen J, Mellstrom K, et al. The thyroid horm one m im etic com pound KB2115 low ers p lasm a LDL cho lestero l and stim ulates bile acid synthesis w ithout cardiac effects in hum ans[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(2): 663-667.

[17] Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgw ay EC, et al. Use o f the thyroid hormone analogue eprotirome in statin-treated dyslipidem ia[J]. N Engl J Med, 2010, 362(10): 906-916.

[18] Go ldm an S, M cCa rren M, M o rk in E, e t a l. D ITPA(3,5-Diiodothyrop ropionic Acid), a thyroid horm one analog to treat heart failure: phase II trial veterans affairs cooperative study[J]. Circu lation, 2009, 119(24): 3093-3100.

[19] Di Cosmo C, Liao XH, Dum itrescu AM, et al. A thyroid horm one analog w ith reduced dependence on the monocarboxylate transporter 8 for tissue transport[J]. Endocrino logy, 2009, 150(9): 4450-4458.

[20] Baxter JD, Webb P. Thyroid horm one m im etics: potential app lications in atherosclerosis, obesity and type 2 diabetes[J]. Nature Review s Drug Discovery, 2009, 8(4): 308-320.

[21] Meruvu S, Ayers SD, W innier G, et al. Thyroid horm one analogues: w here do w e stand in 2013?[J]. Thyroid, 2013, 23(11): 1333-1344.

[22] Grover GJ, Egan DM, Sleph PG, et al. Effects o f the thyroid horm one recep tor agonist GC-1 on m etabo lic rate and cho lestero l in rats and p rim ates: selective actions relative to 3,5,3'-triiodo-L-thyronine[J]. Endocrino logy, 2004, 145(4): 1656-1661.

[23] Ito BR, Zhang BH, Cab le EE, et al. Thyroid horm one beta recep tor activation has additive cholesterol lowering activity in combination w ith atorvastatin in rabbits, dogs and m onkeys[J]. Br J Pharm aco l, 2009, 156(3): 454-465.

[24] Tancevski I, Wehinger A, Dem etz E, et al. The thyrom im etic T-0681 p rotects from atherosclerosis[J]. J Lip id Res, 2009, 50(5): 938-944.

[25] Bryzgalova G, Effendic S, Khan A, et al. Anti-obesity, anti-d iabetic, and lipid lowering effects of the thyroid receptor beta subtype selective agonist KB-141[J]. The Journal of Steroid Biochem istry and Molecular Bio logy, 2008, 111(3-5): 262-267.

[26] Leeson PD, Ellis D, Emm ett JC, et al. Thyroid horm one analogues. Synthesis of 3'-substituted 3,5-diiodo-L-thyronines and quantitative structure-activity studies of in vitro and in vivo thyrom im etic activities in rat liver and heart[J]. J Med Chem, 1988, 31(1): 37-54.

[27] Davis PJ, Davis FB, Mousa SA, et al. Mem b rane recep tor for thyroid horm one: physio logic and pharm acologic im p lications[J]. Annu Rev Pharm aco l Toxico l, 2011, 51: 99-115.

[28] Pad ron AS, Ne to RA, Pan ta leao TU, et al. Adm in istration o f 3,5-d iiodo thyronine(3,5-T2) causes cen tral hypothyroid ism and stimulates thyroid-sensitive tissues[J]. Journal of Endocrinology, 2014, 221(3): 415-427.