我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读（下）

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读（下）

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

骨转移瘤诊疗指南解读

山东大学齐鲁医院骨科主任李建民——

从国外指南的情况来看，1999年，英国肿瘤外科协会乳腺癌组﹑部分骨肿瘤及脊柱科专家提出了一个指南，2006年英国骨科协会﹑英国骨肿瘤协会提出了一个骨转移瘤的实践指南。2014年，意大利骨科协会（SIOT）骨转移瘤研究组提出了对椎管转移瘤的患者管理建议。

脊柱转移瘤的外科治疗

根据英国的骨转移瘤的实践指南，手术治疗的目的主要是减轻疼痛，恢复肢体功能，保持或恢复脊柱的稳定性，维持或恢复脊髓和神经根的功能，尽可能多地保留正常的运动阶段。

9大手术指征：神经受压，尤为骨性压迫，神经功能进行性减退；脊柱不稳定，病理骨折或进行性畸形；经非手术治疗无效的严重顽固性疼痛；肿瘤经放射治疗后仍进行性增大；脊髓不能再耐受放疗；即将发生脊柱不稳定；需要明确病理诊断；原发瘤不明的单发转移瘤；预期寿命大于12周。不考虑手术者：脊柱转移性肿瘤合并全身多处转移；肺癌合并胸椎转移，肺功能差；患者预期寿命少于3个月者。术前评估推荐应用Tomita评分系统。

6种手术方式：单纯后路手术：孤立性硬膜外肿瘤或附件转移且无不稳定时；后路减压配合植骨内固定：累及椎体或引起脊柱失稳时；骨水泥重建椎体：累及椎体适合减压内固定﹑预期寿命＞1年；前方植骨重建椎体：存活期＞1年且可耐受较长时间手术；整块切除术：仅适合于极少情况，如明确的孤立性肾癌和甲状腺癌。手术方法要根据肿瘤的性质﹑部位﹑全身评估情况﹑以及手术者的经验来选择前路﹑后路﹑前后联合﹑姑息﹑微创或是更彻底的手术；经皮椎体成形术/后凸成形术。以上根据英国2008年11月英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）关于转移性脊髓压迫诊断和治疗指南的推荐。

椎体成形术减少放射暴露解决方案：在传统椎体成形术基础上，引进遥控操作注射系统（RCIM）系统，术者在实时X线监测下，通过操作遥控器由机器臂辅助完成椎体内骨水泥推注，减少骨科医生射线损伤。

脊柱转移瘤大块切除的价值何在？

2006年 Tomita 等发表Orthop Sci杂志上的 《整块全脊椎切除术改善治疗脊髓肿瘤及其相关基本背景》一文。很多文献报道脊柱转移瘤大块切除效果很好，我们只做了3例，效果不是很理想，原因何在？尚无法解答这个问题。

病例1：一名50岁患者，胫骨近端MFH假体置换术后6年，腰3转移，Tomita评分为5分，SINS评分为15分。术后14个月局部复发并肺转移，2个月后死亡。生存期为一年半。积水潭医院有一例患者情况类似，术后生存期为2年。

病例2：一例62岁患者，乳腺癌术后2年腰5转移，Tomita评分为2分，SINS评分为14分，适合做一个彻底手术，单纯后路L5全切除。术后半年，肝转移﹑淋巴结转移。

分离手术+立体定向放射外科手术

伴随着放疗技术的进步，分离手术近几年应用于脊柱转移瘤，是脊柱转移癌外科治疗领域提出的一个新概念。

肿瘤压迫硬膜外脊髓,但放疗时为避免脊髓损伤，不能治疗硬膜部位，留下了很多复发可能性。肿瘤组织和硬膜之间一旦出现几厘米的间隙，立体定向放射手术（SRS）即可在对肿瘤组织实施根治性放疗的同时，避免影响到脊髓组织。

脊柱转移性硬膜外脊髓受压（ESCC）,通过切除后路椎板﹑关节突﹑经椎弓根入路切除后纵韧带（必要时甚至切除一部分椎体后缘），来分离前硬膜和后纵韧带﹑椎管内肿瘤甚至部分椎体内肿瘤。这样使硬膜和前面肿瘤之间理论上形成一个2～3cm的间隙，以便于开展SRS。

2014年Bate等发表在《癌症控制》（Cancer Control）上的一篇文章，神经外科和放疗科联合开展的180多例手术，结果比较满意。但这种硬膜和肿瘤分离手术是否能保证硬膜处没有肿瘤仍是一个疑问。

判断肿瘤对硬膜压迫程度的ESCC分级：0级为肿瘤局限于骨内；1级为1a侵入硬膜外隙﹑硬膜无变形，1b硬膜受压变形﹑脊髓未受压，1c接触脊髓；2级为脊髓受压变形，脑脊液间歇存在；3级为脊髓受压﹑蛛网膜下腔消失。

这种分级很有意义，立体定向放射的剂量相当大，脊髓对放射的耐受剂量为14Gy，对与硬膜分离后的肿瘤可实施单次剂量为24Gy的大剂量放疗。做这种手术，要对全身情况进行评估，对放疗是否敏感，肿瘤对脊髓有无压迫等，对放疗敏感的压迫脊髓肿瘤，进行常规放疗；对放疗不敏感的肿瘤做分离手术+单次的立体定向放疗。

恶性骨肿瘤化疗相关新药进展综述（上）

北京大学人民医院骨肿瘤科谢璐 郭卫——

在肿瘤药物治疗的历史长河中，1960年代是以环磷酰胺等为代表的烷化剂（CMF）为主的化疗药物，1970年代蒽环类药物问世，1980年代铂类药物得到开发，1990年代紫杉类药物出现；2000年开始兴起的分子靶向药物，目前虽然不是治疗的主流，但已经成为大家关注的热点。

传统的化疗药物主要着眼于肿瘤细胞增殖过程中的有丝分裂，对肿瘤细胞增殖的抑制和杀伤。从2001年cell杂志的机理图可以看到肿瘤在发生发展过程中的10个印记（特征）。靶向药物就是针对一个或几个靶点起作用，进而抑制肿瘤细胞增殖或诱发凋亡。我们不能以简单的平行车道来看待这些靶点，它们更像一张网，互相作用﹑交织交错，因一个点引起一片的变化。从这个角度来说，靶向药物比传统的化疗药物的作用点更为广泛。

由于这些信号通路的激活多是通过某些靶点的磷酸化或去磷酸化来激活或阻抑，因此我们可以从细胞通路的角度来讨论小分子酪氨酸激酶抑制剂在骨的恶性肿瘤的一些应用﹑胰岛素样生长因子受体单抗在骨肉瘤中的研究﹑OPG/RANK/RANKL通路和RANKL单抗在巨细胞的应用，以及肿瘤免疫治疗在骨肉瘤的研究。

◇经典细胞信号通路及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

提到靶向药物，首先我们要提到的是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，它调节了自细胞表面受体至细胞内信号的广泛传导过程。哺乳动物细胞主要有4条特征性的MAPK级联通路，和无数的蛋白组成一个复杂的信号网络。其中研究最多的是RASRAF-MEK-ERK通路。

肿瘤发生的细胞信号通路十分复杂，我们循着主要的关系，找到药物作用的靶点，因一点而引起一片的变化，肿瘤发生是此消彼长，不太可能赶尽杀绝，因而产生耐药。

为了在整体上说明信号通路中，这些靶点是如何交织在一起的，我们要先了解完整而繁复的细胞信号图。首先生长因子刺激活化RAS蛋白，而RAS蛋白可激活RAF激酶，RAF的磷酸化状态进而导致其丝氨酸-苏氨酸激酶（Ser-Thr）活化，触发相继的MEK1/MEK2双重特异性蛋白激酶的磷酸化和活化胞外信号调节激酶（ERK）的活化后进入细胞核内并调节多个转录因子的活性，使便于生存和增殖的多个基因表达。该通路的持续激活可由膜受体诱导——即大部分的络氨酸激酶受体，也可能在与膜受体无关的其它机制下激活。

而在这个网络中，我们看到RAS蛋白激活后，可通过膜异位活化PI3K，而PI3K通过转变磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）为磷脂酰肌醇磷酸盐（PIP3），使膜的磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1（PDK1）的PH位点定位于细胞膜上，而Akt也通过PH位点也被招募到富含脂质的细胞膜上被磷酸化而活化。Akt是PI3K通路的主要中介，其下游的多种信号因子启动了各式各样的肿瘤发生机制。另外值得一提的是，该通路也有通过磷酸化的负向调节通路，例如PTEN磷酸酶可把PIP3的磷酸基团移除，使其失活。

在这条通路网中，我们还可以看到AKT的下游mTOR1及上游mTOR2的作用点。mTOR的全称为雷帕霉素的哺乳动物作用靶点，该蛋白激酶通过PI3KAKT传导的信号做出蛋白合成及转录等反应，调节细胞营养及能量代谢水平及氧化应激状态。大环内酯类抗生素雷帕霉素，及其合成衍生物：西罗莫司﹑替西罗莫司﹑依维莫司和地磷莫司，可抑制mTOR这个蛋白激酶，进而对治疗耐药状态的肿瘤产生潜在的药物作用。

肿瘤周围新生血管生成也是肿瘤发生过程重要的一环。像正常组织一样，肿瘤细胞也需要营养物质和氧气来生长，并代谢出废物和二氧化碳。因此，快速增长的肿瘤细胞通过产生乏氧信号，作用于肿瘤细胞核内，产生各种生长信号，使细胞外基质重塑；周细胞增殖；血管上皮细胞的活化，产生新生血管，激活侵袭和转移。从细胞信号图中，我们可以看到各种主要的作用受体和靶点。谈到这些位点，为阐释药物作用的靶点奠定了基础。□