伊潘立酮的合成

钟霞 陈年根 张万科 张俊清

引言

目的：研究用于治疗精神分裂的药物伊潘立酮的制备方法。方法：以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮和3-碘-1-丙醇为起始原料，经亲核取代反应、磺酸酯化和N-烷基化三步制备得到目标产物。结果：H-NMR和文献报道的一致，总收率为45.8% （以香草酮计）。

结论：本制备方法克服了文献所报道的制备工艺的缺点，与现有技术相比，本发明后处理更简单，更适合工业化生产。

伊潘立酮（iloperidone， 1），化学名为4-[3-[4-（6-氟-1， 2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，是一种新型非典型抗精神分裂药物。与目前常用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示，伊潘立酮的副作用更少，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少。

本文中所采用的伊潘立酮的合成路线见图1。

图1 伊潘立酮的合成

Figure 1 The synthetic route of iloperidone

1、实验部分

1.1主要仪器与试剂

X4型显微熔点测定仪（温度未经校正）、Bruker-AV-400型核磁共振仪（溶剂CDCl3，内标TMS）。所用试剂为工业品或市售分析纯。

1.2实验步骤

1.2.1 3-甲氧基-4-（3-羟基丙氧基）苯乙酮（4）的合成

于2 L三口烧瓶中加入香草酮（2，166.2g，1mol），丙酮（800ml），搅拌使溶，再加入无水K2CO3（150g，1.09mol）。滴加3-碘-1-丙醇（3，195.3g，1.05mol），滴畢回流反应8h。冷却至室温，减压抽滤，滤饼用丙酮（100ml）洗涤，减压回收溶剂。残留液中加入石油醚（300ml），室温搅拌析晶4 h。抽滤，滤饼用石油醚（50ml*2）洗涤，40℃鼓风干燥4h，得微黄色固体（195.8g）。

1.2.2 3-（2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基）-1-丙醇对甲苯磺酸酯（5）的合成将4（112g，0.5mol）、甲苯（600ml）、三乙胺（58.1g，0.575 mol）加入到2L三口烧瓶中，搅拌溶解，冰水浴下滴加对甲苯磺酰氯（104.8g，55mol），控制温度0～10℃。滴毕，维持温度搅拌反应10h。加入蒸馏水（100ml），有机相分别用饱和NaHCO3水溶液（50ml）、蒸馏水洗涤（50ml），无水硫酸钠干燥。减压蒸除约2/3溶剂，再加入正己烷（400ml）。冷却至室温。减压过滤，滤饼用石油醚（30ml*2）洗涤，45℃鼓风干燥4h，得白色固体（147g）。

1.2.3 伊潘立酮（1）的合成。于2L反应釜中，加入6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2苯并异噁唑盐酸盐（77g，0.3mol），5（113.5g，0.3mol）、N， N-二甲基甲酰胺（500ml）、K2CO3（82.8g，0.6mol）、KI（2g），搅拌混匀，加热至80～90℃反应8h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留液加入二氯甲烷（500ml）、蒸馏水洗涤（50ml）。分液，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体，丙酮-乙酸乙酯重结晶得白色固体（86.4g）。

2、结果

2.2.1 3-甲氧基-4-（3-羟基丙氧基）苯乙酮（4）的1H-NMR数据

得微黄色固体（195.8g，收率87.4%），m.p.120～123℃。1H-NMR （400MHz，CDCl3）δ：7.54（d，J=8.5Hz，1H），7.59（s，1H），6.90（d， J=8Hz，1H），4.26（t，2H），3.91（s，3H），3.87（t，2H），2.63（s，1H，OH）， 2.56（s，3H），2.12（d，J=8Hz，2H）。

2.2.2 3-（2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基）-1-丙醇对甲苯磺酸酯（5）的1H-NMR数据得白色固体（147g，收率77.7%），m.p.94～97℃。1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.76（d，J=8Hz，2H），7.51（d，J=8.5Hz，1H），7.49（s，1H），7.25（d，J=8Hz，2H），6.80（d，J=8Hz，1H），4.28（t，2H），4.07（t，2H），3.99（s，3H），2.57（s，3H），2.37（s，3H），2.20（d，J=8Hz， 2H）。

2.2.3 伊潘立酮（1）的1H-NMR数据

得白色固体（86.4g，收率67.5%），m.p.121～123℃（文献[2]， m.p.121～123℃）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.73（d，J=8Hz， 1H），7.50（d，J=8.5Hz，1H），7.47（s，1H），7.46（s，1H），7.22（d， J=8Hz，2H），6.78（d，J=8Hz，1H），4.23（t，2H），3.92（s，3H） 3.07～3.09（m，3H），2.57（t，2H），2.51（s，3H），2..20（m，2H）， 1.72～2.10（m，6H）。

3、讨论

文献报道的合成路线主要有三种：路线一先制备（2，4-二氟苯基）-哌啶-4-基甲酮肟盐酸盐与3-甲氧基-4-（3-氯-1-丙基）苯乙酮，二者再发生N-烃化缩合反应，关环得1。

路线二以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为起始物料，与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-甲氧基-4-（3-氯-1-丙基）苯乙酮，再与6-氟-3-（4-哌啶基）-1， 2-苯并异恶唑盐酸盐，在N， N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂中，K2CO3催化下，反应得1。路线一环合作为最后一步反应，能提高反应的区域选择性，减少副产物。但是环合反应收率较低，增加合成的成本。

同时在强碱条件下，不利于产物的稳定和最终产品的质量控制；路线二采用了聚合式的合成路线，极大提高原子经济性。但是在制备3-甲氧基-4-（3-氯-1-丙基）苯乙酮时，采用了具有区位选择性的取代反应，该反应区位选择性不够强，需用1-溴-3-氯丙烷较大的过量才能实现较好选择性。反应副产物多，分离难度增加，增加经济成本。上述两种合成路线均存在一定的问题，产品分离困难。高晓婷等用3-甲氧基-4-羟基苯乙酮和3-氯-1-丙醇反应，再磺酸酯化，可避免路线二的副反应，但没有提到终产物伊潘立酮的合成。我们在路线三的基础上，以活性更强的3-碘-1-丙醇（3）代替3-氯-1-丙醇，和3-甲氧基-4-羟基苯乙酮（2）反应，以增加区位的选择性，所得的3-甲氧基-4-（3-羟基丙氧基）苯乙酮（4）再在对甲苯磺酰氯的作用下生成磺酸酯（5），其和6-氟-3-（4-哌啶基）-1， 2-苯并异恶唑盐酸盐缩合得。本路线副反应少，反应条件温和，后处理简单，这对于产品的工业化具有十分重要的意义。

（作者单位：海南医学院药学院）

作者简介

钟霞（1978-），女，甘肃兰州人，博士，副教授，研究方向：药物合成。

注：*海南省自然科学基金（No.814287）资助课题