椎间融合器临床试验分组及评价指标注册要求的变化

【作　者】郭晓磊

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

椎间融合器临床试验分组及评价指标注册要求的变化

【作者】郭晓磊

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

结合国际主流监管机构技术要求与我国监管现状，目前常规的椎间融合器临床试验注册要求发生了简化，颈胸腰椎病患同组试验，并以影像学评价为主，较为合理地向减轻企业负担做出了尝试。

椎间融合器临床试验；颈胸腰同组；影像学评价指标

脊柱融合术是经典的脊柱创伤、脊柱失稳及退行性变的治疗方式，其间使用了大量的椎间植骨融合器械。本文试从法规变化和技术层面对我国椎间融合器的临床试验分组方法的简化与精确化、合理减轻行业负担及突出监管重点进行前瞻性的探讨。

1　椎间融合器的临床使用设计目标

传统的椎体间植骨、椎体周围植骨等单纯使用人体骨的脊柱融合术中，移植骨不能承受负荷，存在术后即刻刚度不足，术后植骨块吸收、移位、融合失败等问题[1]。自体三面皮质骨虽承重能力强，但结构致密，不利于骨质长入[2]。随着脊柱生物力学的发展和椎间融合术的广泛应用，椎间融合器发展迅速。理想融合器[2-5]的设计目标是：(1) 初始稳定性，包括传导外力时无明显移位，抗节段屈伸、抗旋转、抗水平移位，机械强度高于椎间盘的压应力；(2) 纠正业已存在的脊椎退变畸形，如生理序列异常与椎节滑脱不稳；(3) 减少与融合器相关的并发症，应在应力环境下有良好生物相容性；(4) 弹性模量与骨传导性为最终骨性融合提供尽可能好的生物环境与生物力学条件。

2　美欧及我国法规监管对椎间融合器临床试验的影响

2.1美国的临床试验与风险控制级别分类的关系

椎间融合器分类为特殊控制的II类产品，带有治疗性生物制剂(如成骨蛋白BMP)的椎间融合器除外，后者为III类产品[4]。II类产品上市前需进行510(k)备案，与已上市产品做实质性等同分析，需提交临床资料，但临床试验不是必需的。除非有新适应证、新技术或设计特性、或机械试验结果与已上市器械相比不同[5]。

2.2欧盟的临床评价要求

根据2007/47/EC修订后的欧盟医疗器械指令93.42.EEC附录X 1.1a的规定，所有融合器产品均需提供临床数据，这个“临床数据”来源于所申报器械的临床试验，或科学文献中报道的、与申报器械等同的同类器械的临床试验研究，或发表及未发表的与申报器械等同的同类器械的临床经验。按照93/42/ EEC附录IX的分类规则8，单纯的椎间融合器分类为IIb, 而含有人工骨或生长因子及药物者为III类。其实这一分类原则也与IMDRF（GHTF）SG1/N71：2012 Principles of Medical Devices Classification 中的规则8一致，其中将部分或全部由人体吸收的植入器械划为最高风险级别D级进行最严格最全面的风险管理。

2.3我国的法规分类与既往的临床试验分组及相应评价指标的局限性

《医疗器械分类规则》中的医疗器械分类判定表将单纯的椎间融合器也归类为III类。按照2004版《医疗器械注册管理办法》附件12的要求，境内产品须按照《医疗器械临床试验规定》（GCP）进行临床验证。考虑到GCP第十四条及第十五条对临床评价标准（临床性能评价方法）和统计学意义的要求，既往的临床试验分组及评价指标主要包含如下特点。

2.3.1颈、胸腰椎分别进行试验

此分组方式历经多年，其原因是两者的临床试验中所使用的评价方法不同，即颈椎的评价方法是JOA脊髓型颈椎病评分（17分法）[6]而胸腰椎使用JOA 下腰痛评分系统（总分29分）[7]，两种量表的区别在于后者的下肢感觉及运动功能评价较前者的下肢内容更细分，且增加了临床体征和日常活动的评价内容。但值得注意的是JOA下腰痛评分系统最初并未提出改善率的计算方法，只是逐步地有很多临床工作者运用与JOA脊髓型颈椎病评分类似的改善率计算公式来评价腰椎融合术后随访效果[8]。

2.3.2腰椎前路、后路、后外侧入路及微创入路分别进行临床对照试验

在颈、胸腰椎分开试验的基础上，腰椎前路、后路、后外侧入路及微创入路分别进行临床试验，临床研究的成本也随之巨增。尤其对于新产品的开发，例如目前流行的微创术式相关产品，尚不论此种新术式减压充分度等临床操作效果的考虑，仅就其独特设计(如分体式融合器)[9]，在临床试验设计时就容易形成“需要单独队列观察”的印象。但体外测试表明[10]，微创术后脊柱节段即刻稳定性好于开放术式，而融合器提供力学稳定环境、促进骨融合的性能及其安全性的临床观察评价并没有改变。从治疗效果来讲，微创的更大风险在于此种术式减压操作的不充分，融合器置入操作的难度，进而对适应证有较严格限制[11]，手术入路作为新分组因素会造成样本数的成倍增加。

2.3.3JOA 评分及其改善率/恢复率作为主要评价指标的局限性

临床融合术式随访评价方法多关注患者的体征、症状、活动功能、生活质量等，是对临床上融合术式（包括椎间隙减压术）治疗疗效的综合评价，并非针对融合器的评价标准，与局令5号中要求的针对器械的“临床评价方法”不等同。在临床疗效的随访中，目前对椎间融合器的循证医学考查集中在椎间稳定性和骨性融合情况及椎间隙高度变化[12]上。器械性能评价的主要指标是腰椎节段各项运动的稳定性和融合器本身防滑移能力[13]。

3　当前临床试验要求新变化

3.1国际相关技术指导文件的支持

FDA《脊柱系统产品准备IDE的指导原则》[14]的3.1节指出平行对照的试验组与对照组的治疗方法没有必要完全相同。其4.6节颈椎DDD的入组标准由4.1节中的腰椎DDD改动而来，其中影像学考量相同的方面（影像学上椎间隙高度减小、椎间盘疝形成、椎间盘退化），第8节中的效果评价终点主要是影像学成功，包括骨小梁跨接终板之间、平移运动＜3 mm或成角运动＜5度，影像学观察方式上，颈椎和腰椎有很高一致性，即都通过前/后、外侧的屈曲、伸展运动来评价融合情况。《骨科内固定物及假体影像学》中脊柱椎体实性融合的指征是屈曲的角度＜3度甚至不能活动，骨移植物连接上下终板之间，椎间盘移植物周围无透亮区，呈硬化表现，有终板或移植物骨折，这些指征不区分颈椎和胸腰椎。从安全分析集角度讲，颈椎、胸腰椎的术后并发症种类也大致相同，主要是神经根刺激症状、假性愈合或不愈合，尤其影像学术后并发症的检查中，假体断裂的分类（萎缩型、横向型、带状、复合型）高度统一[15]。

3.2现行临床试验的简化及主要评价指标的变化

3.2.1颈胸腰椎在同一临床试验中统一进行试验，忽略术式与手术入路的区别

如前所述，颈胸腰椎的融合术在影像学观察的临床终点上具有一致性，例如运动角度的减少可以涵盖颈椎与胸腰椎的观察指标[3]。考虑到次要评价指标中仍然会对临床治疗效果中的JOA评分改善率进行组间对比，组间病例分布应有可比性，各分组队列中应既包括颈椎又包括胸腰椎病例，考虑到既往临床试验病例数及美国FDA指导原则《医疗器械早期可行性临床研究（包括某些首次用于人体的应用）的研究性器械豁免原则》[16]指导原则中的病例数上限，目前建议各不少于组内病例数的1/3。关于对术式及手术入路的忽略，FDA《脊柱系统产品准备IDE的指导原则》[14]中关于平行对照的对照组选择方法中也认为不同入路与术式的融合术可以进行组间对照。

3.2.2以影像学表现为主要评价指标

与FDA一致的是，当前临床试验以椎间融合成功率和融合器稳定性为主要评价指标，即通过X线和CT三维重建来静态观察终板之间的骨小梁衔接[17]，融合器移位、沉陷，椎间隙高度丢失率的计算[18]，X线动态观察包括椎间平移运动与屈伸角度变化。椎间融合的判定标准一般是分级式评价标准，按优、良、中、可、差分为若干等级。例如经典的Brantigan和Steffee提出的影像学融合评定标准[19]，需要注意的是，在标准中须将第4、5级别合并统计出融合率，方为临床试验中的“优良率”或“有效率”。

表1　Brantigan 和Steffee提出的融合结果影像学分级（和描述）[19]Tab.1　Classification(and description) of fusion result according to Brantigan and Steffee[19]

这实质上与《骨科内固定物和假体影像学》中椎体实性融合的内容相一致。值得一提的是FDA认为X线平片动态观察的椎间运动情况可作为椎间融合的替代终点[28]。当同时考虑融合度、椎间活动度、假体移位沉陷失效等多个终点时，建议企业根据各分终点相应的高质量权威文献，综合制定量表作为联合终点[21]，联合终点应注意对评定标准的信度、效度、灵敏度、统一性的论证[22]。

3.2.3常见的临床试验随访时间

FDA认为短期随访最短也需要1年的时间[14]，但企业可以提出更短的可论证的随访时间[20]，结合目前临床椎间融合术后观察时间[23]及椎间隙高度丢失的高发期为3-6个月[24]，笔者建议6到12个月的随访期，这里突出强调影像学随访[25]，事实上增长随访时间能观察到更多骨性融合终点或骨吸收。虽然样本量和随访时间与企业成本紧密相关，但仍须完成完整的科学的临床随访。

3.3新法规对现行临床试验统计学缺陷的意义

2014版医疗器械监督管理条例已发布实施，其中提出了运用“临床评价”的理念，与之相配套的临床评价技术指导原则将使临床试验局限于“与国内已上市同类型产品有差异并且对产品安全有效构成影响”的情况下，力求将企业临床试验的负担局限于缺乏临床数据的创新型产品，重点依赖历史数据进行评价，从根本上解决当前简化的临床试验方法在经典统计学原则上的不严谨，且更符合伦理学要求。而当启动临床试验产生数据时，针对差异点进行的临床试验将可能由于影像学评价指标联合终点设计的改变而调整试验分组、样本量及随访时间等，当前临床试验方法仍具有一定的借鉴意义。

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Change of Regulatory Requirement on Cohort Grouping and Endpoint Seting for Intervertebral Fusion Device Clinical Trail

【 Writer 】GUO Xiaolei
Center for Medical Divice Evaluation of CFDA, Beijing, 100044

Combining technical requirement from main international administration and status quo of China administration, current regulatory requirement on clinical trail of conventional intervertebral fusion devices has been simplified. Cervical, thoracic and lumbar cases can be grouped into the same cohort, and primary endpoints are mainly based on imageology rather than clinical score. This is an attempt to rationally lessen industrial burdensome.

clinical trail of intervertebral body fusion device, merging of cervical, thoracic and lumbar, imaging endpoints

R687.1

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2015.04.012

1671-7104(2015)04-0279-03

2015-03-09

郭晓磊，E-mail: guoxl@cmde.org.cn