二甲双胍对甲状腺疾病的影响及其临床处理

刘超 李春睿 徐书杭

1南京中医药大学附属中西医结合医院、江苏省中医药研究院、中国中医科学院江苏分院内分泌科；2潍坊市直机关医院内分泌科

二甲双胍是目前多个指南公认的糖尿病治疗一线用药。除了得益于其能够控制血糖和体重、改善心血管终点事件的重要性，二甲双胍多个降糖外作用也是其备受青睐的原因，如减少晚期糖基化终末产物的形成和细胞氧化应激反应，对代谢综合征多种组分具有良好的改善作用，能调节血脂、降低血压，改善内皮细胞功能，预防糖尿病的发生，预防和抗肿瘤作用[1]。近十年来，一些临床研究发现，糖尿病患者易合并多种甲状腺疾病，并意外地发现二甲双胍的治疗可以影响甲状腺功能和甲状腺疾病，如甲状腺功能异常、甲状腺结节或肿瘤，这亦可影响甲状腺疾病的临床管理。

二甲双胍影响甲状腺功能的临床证据与争议

迄今为止，已有许多关注二甲双胍对2型糖尿病合并甲减患者甲状腺功能影响的研究。最早在2006年，美国学者Vigersky等[2]对4例甲状腺功能减退的患者进行甲状腺素(L-T4)替代治疗数年，待甲状腺功能正常后，对其中3例合并糖尿病、1例合并酒精性脂肪肝炎的患者起加用二甲双胍治疗。结果意外发现，二甲双胍治疗显著降低了促甲状腺激素(thyroid stim ulating horm one，TSH)水平至低于正常值参考范围下限，但并未引起甲状腺功能亢进的临床症状，游离甲状腺激素(FT4)水平亦无改变。此后，二甲双胍对甲状腺功能的影响逐渐受到了重视。

一年后，Isid ro等[3]对存在原发性甲减的肥胖型糖尿病患者进行观察，结果也表明，二甲双胍可显著降低TSH，停药后可反跳，且其降低水平与治疗初始水平相关，而甲状腺激素水平不受影响。此后，意大利学者Cappelli等[4,5]对此进行了更进一步的研究。他们分别对已经开始规律服用甲状腺素治疗的2型糖尿病伴甲减患者和未开始服用L-T4的2型糖尿病伴亚临床甲状腺功能减退患者加服二甲双胍治疗。一年后的随访结果显示，上述两组服用二甲双胍后TSH水平均开始下降，而另外甲状腺功能正常的糖尿病患者服用二甲双胍后TSH却无改变，但FT4水平的变化却未发现统计学意义。该研究组在后续的研究中，将如组患者按照年龄和体质指数(body m ess index，BM I)进行匹配，其中第一组119例患者没有接受二甲双胍和L-T4治疗，第二组203例仅服用二甲双胍，另外第三组71例同时接受了二者治疗，结果发现，第一组TSH保持不变，第三组患者TSH显著降低，而仅接受二甲双胍治疗的患者中仅有TSH大于2.5m IU/L者可出线TSH降低，而任何组游离甲状腺激素水平和BM I并无改变。经过多因素回归分析证实，TSH降低与二甲双胍治疗具有独立相关性。Fournier等[6]对1988年到2012年期间单用二甲双胍治疗的5689例2型糖尿病患者的甲状腺功能进行了回顾性分析，他们发现，在伴有甲减的受试者中使用二甲双胍可降低TSH水平，且这一降低多在用药后90～180d出现，而甲状腺功能正常的受试者中并未发现这一结果。晚近，一项来自伊朗的随机、双盲、安慰剂对照临床研究[7]，将89例糖尿病前期患者分为二甲双胍治疗组和安慰剂对照组，3个月后随访发现，尽管两组血清TSH水平并无显著性差异，但基线TSH水平介于2.6～5.5μIU/m l的患者经二甲双胍治疗后TSH水平得到显著降低。

当然，结论不可能完全一致，也有部分研究发现TSH与二甲双胍治疗间并无上述相关性。Diez等[8]在一项横断面研究中，对828例甲状腺功能正常的糖尿病患者进行观察，其中250例接受了二甲双胍治疗，结果发现二甲双胍治疗组的TSH水平反而高于未治疗组。但该研究中，二甲双胍治疗组BM I更大，可能影响研究结果。另外，关注二甲双胍对甲亢患者甲状腺功能影响的研究甚少。在Diez等[9]同年另一份研究结果显示，在糖尿病合并亚甲亢的人群中TSH的降低与年龄、甲状腺肿相关，与二甲双胍治疗并无相关性，这提示二甲双胍可能并不加重甲亢病情。

除了糖尿病之外，一些特殊情况下二甲双胍用药对甲状腺功能的影响也有新发现。如二甲双胍的治疗也是多囊卵巢综合征(po lycystic ovary synd rom e，PCOS)患者的治疗策略之一，而PCOS也易合并甲状腺机能功能异常。2011年，有学者发现，短期二甲双胍治疗与合并临床或亚临床甲减的PCOS女性TSH水平下降有关，而甲状腺功能正常的患者TSH保持稳定。与之前研究结果一致，游离甲状腺激素水平与BM I依然无改变[10]。同年另一份研究亦表明，6个月的二甲双胍治疗可以显著降低PCOS的TSH水平，而游离甲状腺激素水平保持不变[11]。存在全身型甲状腺激素抵抗综合征的患者，可以出现TSH和甲状腺激素水平明显增高。1例全身型甲状腺激素抵抗综合征合并糖尿病的患者，在二甲双胍治疗后出现TSH水平显著降低，而甲状腺激素水平敏感性增强，患者出现心率增快，基础代谢率增加[12]。

晚近，一项荟萃分析系统分析了2013年1月之前包括上述发表的有关二甲双胍对甲TSH影响的研究[13]。研究者经过严格的筛选，纳入了7份研究数据，共有206例患者服用二甲双胍治疗。结果发现，其中119例已服用L-T4治疗的临床甲减患者服用二甲双胍后，其TSH水平出现了轻微但显著的下降；33例未采用L-T4治疗的亚临床甲减患者，在二甲双胍治疗后TSH水平显著降低；有54例的甲状腺功能正常的患者，未接受L-T4治疗，在二甲双胍治疗后TSH水平保持不变。

总体而言，不少临床研究都支持二甲双胍对糖尿病和PCOS患者具有TSH抑制作用，即使与L-T4替代治疗联合时，二甲双胍仍具有独立抑制效应。但值得注意的是，尽管TSH的降低具有统计学意义，但大部分报告中显示降低的幅度仍然是中等强度。另外，尽管肥胖与减重可以影响甲状腺功能检测，也有学者怀疑TSH的降低可能与二甲双胍治疗降低体重的效应相关[2,3]。但目前的临床证据表明，甲状腺自身免疫紊乱和肥胖似乎并不影响二甲双胍和甲状腺激素谱之间的作用。当然，截止目前的证据都是回顾性研究，且研究样本较小，且集中于糖尿病和PCOS患者，故有可能限制了对二甲双胍调节甲状腺功能影响的认识。

二甲双胍影响甲状腺功能的机制

二甲双胍影响甲状腺功能的机制尚不明确，缺乏一致结论。曾经一度认为，二甲双胍可能通过促进胃肠道吸收利用L-T4从而抑制TSH水平。然而，多数研究均显示，不论是否与L-T4同服，二甲双胍均有独立降低TSH的作用。而且，由于存在胃肠道反应，多数情况下二甲双胍可能减少肠道对物质吸收，尚未发现其促进物质吸收。因此，二甲双胍影响甲状腺轴可能存在其他机制。

目前，不少学者猜测，二甲双胍可能作用于中枢降低TSH水平。有动物实验表明，二甲双胍可通过血脑屏障[14]。尽管在外周激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，在下丘脑内二甲双胍却可抑制AMPK活性，可能影响了三碘甲状腺原氨酸对下丘脑的作用，进而减少了TSH的分泌[15,16]。这一机制尽管仍有很多争议，如二甲双胍作为一种小分子水溶性的物质能否通过人类的血脑屏障。但也有证据显示，二甲双胍治疗可能增加PCOS患者下丘脑多巴胺的活性，进而改善胰岛素敏感性[17]。因此，二甲双胍对下丘脑等中枢的影响进而TSH水平值得关注。

不仅如此，二甲双胍可能影响整个甲状腺轴。比如，可改变TSH受体的活性，增加TSH敏感性，还可诱导甲状腺激素受体的亲和力或数量增加，降低机体甲状腺激素的总需求量，改善甲减患者的甲状腺功能储备[18]。二甲双胍也有可能加强垂体下游甲状腺激素对TSH的反馈抑制作用。正如前所述，二甲双胍可降低伴甲减临床表现的全身型型甲状腺激素抵抗患者的TSH水平，并增强患者对甲状腺激素的敏感性。另外，二甲双胍对TSH水平的影响多是发生在服药后数个月(3～6个月)后的，而在服药后的6h、24h、72h，TSH水平均未发生改变[4]。故循环中甲状腺激素的生物利用度或某些激素转运蛋白的变化，可能也是二甲双胍的作用途径。

降低体重是否二甲双胍影响甲状腺功能的机制也有争议。已有研究显示，BM I与TSH水平呈正相关，随着TSH增加，肥胖或超重的患病风险增加，而肥胖患者体内的低度炎症状态和内源性激素分泌增加可能导致其甲状腺功能的改变[19]。因此，部分研究者推测，二甲双胍减轻体重的作用可能参与了它对甲状腺功能的影响。这一假说尽管具有理论上的合理性，但目前仅有的资料并不支持，尚有待更多深入的观察。

二甲双胍对甲状腺疾病的影响及临床处理

基于以上的研究结果，二甲双胍对临床或亚临床甲状腺功能减退具有轻度但显著地降低TSH作用。因此，当TSH不适当增高时，如亚临床甲减，尤其是合并代谢性疾病或甲状腺结节甚至甲状腺癌时，二甲双胍可发挥特殊的治疗作用。

二甲双胍的多种降糖外作用已经得到许多研究证实，其可调节多种代谢综合征的组分，如降低血糖、血压和尿酸，调节血脂，改善胰岛素抵抗等。甲状腺功能减退症可参与代谢综合征的发生和发展，如其可引起高甘油三酯血症、胆固醇代谢紊乱、胰岛素抵抗等。既往认为，血脂代谢紊乱与甲状腺激素的水平紧密相关。最近的临床流行病学研究发现，即使血清甲状腺激素水平正常，TSH水平升高的亚临床甲减患者，亦表现为血清甘油三酯升高等脂质代谢异常，同时心血管病疾病风险也明显增加[20]。因此，独立于TSH对血脂的作用之外，还可能直接影响血脂代谢。事实上，即使在其正常参考值范围内，TSH水平也是冠心病的独立风险因子。国内赵家军等[21]对甲状腺功能正常的受试者研究及随访发现，血清TSH水平与血清胆固醇、甘油三酯呈线性正相关，即使在参考范围内的TSH水平增高，亦可增加65岁以下人群的冠心病风险。二甲双胍除了直接调节代谢紊乱，对TSH水平的改善亦可能有助于代谢紊乱的控制。尽管目前无直接证据表明，二甲双胍对血脂等代谢组份改善的作用是与其调节甲状腺轴相关，但若此类患者合并TSH不适当增高，二甲双胍毫无疑问可作为治疗策略之一。

甲状腺结节亦为临床常见疾病，尤其易伴随糖尿病、血脂异常存在。二甲双胍是否可以像甲状腺素降低TSH来缩小结节体积甚至减少结节，值得关注。事实上，已有不少研究报导了二甲双胍治疗可以缩小甲状腺结节体积。2011年，Rezzonico等[22]选取已经细针穿刺明确为良性甲状腺结节合并胰岛素抵抗的女性受试者66例，随机分为4组后分别给予二甲双胍、二甲双胍联合L-T4、L-T4、安慰剂干预。随访6个月后发现，二甲双胍治疗两组胰岛素抵抗均得到改善，结节体积也明显缩小，而L-T4治疗两组TSH显著降低，但未观察到结节体积的变化。其中，二甲双胍联合L-T4治疗组的体积缩小最为显著。这一结果提示，二甲双胍可缩小结节体积的作用可能与其降低TSH及改善胰岛素抵抗有关，且改善胰岛素抵抗似乎比降低TSH更有助于缩小结节体积。事实上，胰岛素抵抗是甲状腺结节发生发展的重要原因。研究显示，存在胰岛素抵抗者甲状腺增生明显，表现为甲状腺体积的增大和甲状腺结节的形成[23]。UKPDS24研究、DPP研究及Cochrane Meta分析均证实，二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症患者血清胰岛素浓度，增加胰岛素敏感性，还可提高胰岛素的生物作用，改善靶器官代谢，减轻其他代谢异常等。有鉴于此，二甲双胍对甲状腺结节的治疗作用值得关注。

甲状腺癌是一类恶性的甲状腺肿瘤。合并糖尿病的高度分化型甲状腺癌患者首次手术时的TNM分期高于未合并糖尿病的患者，术后死亡率、复发率及合并其他部位的原发肿瘤几率均相对较高[24]。胰岛素治疗也可导致甲状腺癌发病率增加。2014年，台湾一份对10余万糖尿病患者的研究显示，非二甲双胍治疗组、二甲双胍治疗组可降低甲状腺癌的发病风险(0.09% vs 0.26%)，且该保护效应不受年龄和性别影响[25]。已有较多的研究探讨二甲双胍的抗肿瘤机制，后者包括抑制AMPK、IGF、m TOR等肿瘤细胞增殖的相关信号通路、抑制肿瘤新生血管生成和炎症效应、促使细胞周期停滞、诱发细胞凋亡和增强p53表达等[26]。胰岛素抵抗可能导致甲状腺结节及甲状腺癌发生的风险增加，多数甲状腺肿瘤中胰岛素受体过度表达是其进展为甲状腺癌的早期阶段。因此，二甲双胍改善胰岛素抵抗的作用可能有助于甲状腺癌的治疗。另外，二甲双胍可协同增强化疗药物的敏感性，减少化疗用药剂量，抑制甲状腺肿瘤干细胞的作用[27]。体外实验[28]还发现，二甲双胍与阿霉素具有明显的协同作用，可拮抗胰岛素的促甲状腺癌细胞增殖作用，降低癌细胞耐药性，有效抑制癌细胞增殖，且这种抑制作用呈现剂量-时间相关性。最新的体外研究[29]数据表明，二甲双胍可以增强索拉非尼等新型抗甲状腺肿瘤的作用，可减少后者剂量。这些都表明，二甲双胍具有独立的抗甲状腺肿瘤作用。

分化型甲状腺癌术后进行TSH抑制治疗，有助于减少肿瘤复发和提高生存率。目前，常用的L-T4抑制疗法存在不少不足之处，如易诱发甲状腺机能亢进，增加绝经后女性心血管事件和骨折风险。二甲双胍在降低TSH的同时，似乎并不影响甲状腺激素的水平，不会诱发甲状腺机能亢进。因此，理论上可用于甲状腺癌术后的TSH抑制，但迄今为止仍无相关研究。

值得注意的是，在采用二甲双胍时，应考虑二甲双胍对TSH水平的影响，因为这可增加了对患者甲状腺功能判断的复杂性，尤其合并的甲减和亚临床甲减可能更易被遗漏。临床工作中，对合并甲减的患者服用二甲双胍与L-T4，应注意考虑二甲双胍降低TSH的作用，以免影响治疗。有部分学者就建议，对于2型糖尿病伴甲减的患者，使用二甲双胍后6～12个月应当及时评估甲状腺功能[4]。

结 语

过去十年来二甲双胍的广泛应用和研究意外发现，二甲双胍可影响甲状腺及相关疾病。它不仅可降低TSH水平，而且不影响甲状腺激素水平，故不会导致甲状腺功能亢进。二甲双胍还可缩小甲状腺良性结节体积，减少甲状腺恶性肿瘤的发病风险，甚至协同增强化疗药物敏感性。因此，二甲双胍很可能在治疗甲状腺疾病方面发挥重要作用。但是，二甲双胍在合并TSH升高的代谢综合征、甲状腺良恶性结节中治疗及术后抑制治疗中的作用仍缺乏有效证据，对上述相关作用的机制亦尚未明确。未来还需更多证据来揭示故事的谜底，临床医师在应用过程中需大胆尝试、谨慎权衡。

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