促进尿酸排泄药物的疗效与安全性评价

华中科技大学附属协和医院内分泌科 李裕明 闵洁 陈璐璐

引 言

高尿酸血症(hyperuricem ia，HUA)是代谢综合征的重要组分。它不但与痛风密切相关，还是高血压、慢性肾病、血脂异常、糖尿病、心血管疾病的独立危险因素。有文献报道西方国家HUA患病率为15%～20%。近年来，随着国民饮食结构的改变和平均寿命的延长，我国HUA的患病率逐年攀升。据估计，我国目前约有高尿酸血症患者1.2亿，痛风患者约1700万。部分经济发达地区HUA患病率高达5%～23.5%[1]。环境因素与遗传因素共同作用导致高尿酸血症的形成。其中，代谢综合征发病率增高、噻嗪类利尿剂及小剂量阿司匹林的广泛使用等是导致HUA高发的重要原因。

尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代谢的终末产物。在绝大多数哺乳动物体内，次黄嘌呤及黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成UA，再经尿酸氧化酶氧化成为水溶性的尿囊素排出体外。然而，人类在进化过程中尿酸氧化酶基因缺失，导致血尿酸升高而极易形成HUA。尿酸可在体内多个器官生成，其中肝脏及小肠黄嘌呤氧化酶的活性最强。而尿酸的清除主要部位在肾脏，长期进化过程使肾脏有强大的平衡尿酸的功能。体内2/3的尿酸经肾脏排泄，其余1/3经小肠排泄。人类HUA的发病主要与肾脏尿酸排泄减少有关。研究表明，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型[2]，其余10%为尿酸生成过多型或混合型。因此，促进尿酸排泄药物有其重要的临床意义。

尿酸排泄机制及临床常见促进尿酸排泄药物的作用机制

1. 尿酸排泄机制

肾脏对尿酸盐的排泄涉及肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管再分泌及分泌后重吸收4个过程[3]。最终，滤过的尿酸中约有10%经尿液排泄[4]。其中，近端肾小管重吸收和分泌的平衡对于维持血尿酸的稳态起着至关重要的作用。研究显示，肾脏对尿酸的排泄以重吸收为主，同时有肾小管的分泌。

已有研究发现，除了尿酸氧化酶基因缺失外，导致人类血尿酸水平较高的另外一个重要原因是尿酸重吸收功能过强[5]。尿酸为小分子物质，可经肾小球完全滤过。由于生理情况下尿酸以有机阴离子的形式存在，不能自由通过细胞膜，因而肾小管对尿酸的排泄依赖于位于近曲肾小管各种转运蛋白。随着对生理学和遗传学研究的深入，已发现大量尿酸转运蛋白负责尿酸在近端肾小管的重吸收及分泌，其中最重要的是尿酸盐阴离子转运蛋白1(urate- anion transporter 1，URAT1)。URAT1由SLC22A12基因编码并只在肾脏表达，位于近端肾小管上皮细胞顶膜，通过介导尿酸盐和其他有机酸的交换促进尿酸重吸收，重吸收作用依赖于管腔两侧的离子浓度梯度和电化学梯度。抑制URAT1可促进尿酸排泄，从而降低血尿酸浓度。故目前URAT1是促尿酸排泄药物的关键研究靶点。葡萄糖转运体9(glucose transporter 9，GLUT9)由SCL2A9基因编码，主要分布于肾脏及肝脏。在肾脏，GLUT9位于近曲肾小管上皮细胞顶膜及基底膜侧，负责将管腔内尿酸转运至组织间液，与URAT1协同作用共同参与尿酸的重吸收。抑制GLUT9转运功能将导致血尿酸减少。与URAT1不同，GLUT9主要负责转运尿酸盐，而对其他有机阴离子无作用。已在动物研究中发现GLUT9基因突变导致尿尿酸明显增多[6]。但迄今为止，在人类GLUT9基因突变中仅发现突变后GLUT9功能增强，导致血尿酸储积和HUA。因此，GLUT9抑制剂可能将成为新的促尿酸排泄药物干预靶点。另外，一些介导近曲肾小管尿酸重吸收的转运蛋白还包括阴离子转运体4(organic anion transporter4，OAT4)和阴离子转运体10(organic anion transporter4，OAT10)，它们分别由SLC22A11和SLC22A13基因编码，位于近端肾小管上皮细胞顶膜，是低亲和力尿酸转运蛋白。

如前所述，体内1/3尿酸经小肠排泄，若小肠尿酸排泄障碍将导致肾脏尿酸排泄负荷增加。已发现ATP结合盒转运体G2(ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2)参与小肠排泄尿酸[7]，增强ABCG2功能将导致尿酸经小肠排泄增加。大量基因组学研究显示，ABCG2基因突变是家族性高尿酸血症的重要原因。慢性肾脏病排泄量减少，尿酸的清除主要依靠小肠。故在慢性肾脏病患者中，ABCG2基因突变可能成为重要的HUA治疗靶点。

其余OAT1、OAT3、钠依赖性磷酸转运蛋白1 (sodium dependent phosphate transport protein 1，NPT1)和钠依赖性磷酸转运蛋白4(sodium dependent phosphate transport protein 4，NPT 4)等转运蛋白也参与尿酸的重吸收与分泌。

2. 临床常见的促进尿酸排泄药物及其作用机制

由于临床中90%以上的HUA为尿酸排泄不良型，故理论上促尿酸排泄药物适用人群更为广泛[8]。代表药物为苯溴马隆、丙磺舒。

苯溴马隆(benzbromarone)是苯并呋喃衍生物之一。它可以单独或与别嘌醇联合使用治疗HUA或痛风患者[9,10]。它通过肝脏细胞色素P450酶同工酶CYP2C9代谢生成主要产物6-羟苯溴马隆(6-hydroxybenzbromarone)[11]。苯溴马隆和6-羟苯溴马隆均可抑制近曲肾小管URAT1和GLUT9的功能，通过减少肾小管尿酸重吸收，增加尿酸排泄，使血尿酸浓度降低[5]。苯溴马隆是URAT1的强效抑制剂，GLUT9的中效抑制剂。苯溴马隆和6-羟苯溴马隆的生物半衰期分别是3h和30h[12-14]，故苯溴马隆及其代谢产物同时发挥了降尿酸作用，而且后者可能发挥了持续性的促尿酸排泄作用，作用维持长达40h，一天只需口服一次。维持阶段甚至每两天服药一次即可。

丙磺舒(probenecid)通过抑制URAT1和GLUT9的功能减少尿酸重吸收，从而增加肾脏尿酸排泄，降低血尿酸浓度。丙磺舒是URAT1和GLUT9的中效抑制剂。

Lesinurad(RDEA594)是一种新型促尿酸排泄药物，目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。它是RDEA 806的活性代谢物，能抑制近端肾小管尿酸转运蛋白URAT1和OAT4的的功能。与上述药物不同的是，Lesinurad不抑制GLUT9的功能[15]。

促进尿酸排泄药物的疗效

1. 苯溴马隆

在正常人或高尿酸血症患者中，口服苯溴马隆后血尿酸浓度迅速下降，肾脏尿酸排泄率增加300%[16]，长期治疗可使血尿酸浓度降低25%～60%，从而使绝大多数HUA患者血尿酸水平达标。长期使用苯溴马隆可以减少急性痛风发作频率。研究显示，使用苯溴马隆2年的患者急性痛风的发生率减少35%～100%[17]。同时，还可以部分溶解痛风石[18]。苯溴马隆的代谢产物主要经过胆汁和粪便排泄，约6%经过肾脏排泄[19]。在中度肾功能不全患者中，苯溴马隆依然有良好地降低尿酸疗效。已有在肌酐清除率17m l/m in的患者中使用苯溴马隆的经验[20,21]，但随着肌酐清除率的下降，苯溴马隆降尿酸能力降低[22]。如估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜20ml/(min·1.73m2)，苯溴马隆仅能使血尿酸水平下降＜20%。研究证实[23]，苯溴马隆50～100mg/d 与别嘌醇200～300mg/d相比，苯溴马隆组血尿酸下降更明显，起效更快，达标率更高。单独使用时，苯溴马隆降尿酸作用强于丙磺舒。苯溴马隆尤其适用于因肾功能不全而无法耐受别嘌醇或别嘌醇疗效欠佳的患者[24]。苯溴马隆成人起始剂量为每次50mg，每日1次，早餐后服用。用药1～3周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及14岁以上患者每日50～100mg。

2. 丙磺舒

丙磺舒主要用于单纯使用黄嘌呤氧化酶抑制剂不能使血尿酸达标或不能耐受的患者。单独使用时，丙磺舒的疗效弱于苯溴马隆[25]。虽然丙磺舒可以增加别嘌醇经肾脏排泄，但它与别嘌醇联合使用时降尿酸作用会加强[26]。丙磺舒耐受性较好。在肾功能不全患者中丙磺舒疗效减弱。在美国，丙磺舒是唯一批准使用的促尿酸排泄药物[27]。丙磺舒成人起始剂量为每次0.25g，每日2次，1周后可增至每次0.5g，每日2次。 根据临床表现及尿酸水平调整药物用量。

3. Lesinurad(RDEA594)

目前，关于Lesinurad的研究还在临床试验阶段。在一项包括208位受试者(肌酐清除率＞60m l/min，使用别嘌醇200～600mg/d，血尿酸浓度≥0.36mmol/L)的二期临床研究[28]中显示，受试者随机分为Lesinurad 200mg、400mg、600mg和安慰剂组。用药4周后，血尿酸显著下降，下降幅度依次为16%、22%、30%。另外一项Lesinurad联合非布司他的一期临床研究[29]显示，所有20位受试者血尿酸均达标(＜0.36mmol/L)。故Lesinurad与其他不同作用机制的降尿酸药物联合使用表现出较好的疗效。但缺乏长期研究以证实其安全性及疗效，在肾功能不全患者中的应用也缺乏资料。

促进尿酸排泄药物的安全性

1. 苯溴马隆

1.1 肝毒性 苯溴马隆在20世纪90年代初引进我国，临床使用至今。2003年，欧洲有研究报道了4例苯溴马隆诱导的肝毒性，经专家评价认为只有1例与苯溴马隆有关。苯溴马隆的整体肝功能不良发生率仅为每10万张处方发生1例。文献报道，苯溴马隆导致肝毒性的原因之一可能是它可以影响肝细胞线粒体功能和结构[30]。为了降低肝毒性风险，苯溴马隆应从小剂量开始使用，并定期监测肝功能。在既往有肝脏疾病或饮酒史的患者中，苯溴马隆产生肝毒性的风险增加，故应慎用。同时应避免苯溴马隆与其他肝毒性药物联合使用。

1.2 药物相互作用 如前所述苯溴马隆主要通过肝脏细胞色素P450酶同工酶CYP2C9代谢，是CYP2C9的中效抑制剂。故苯溴马隆可与经过CYP450酶系代谢的药物发生相互作用，如华法令、磺脲类药物及苯妥英钠等。苯溴马隆可增加华法令的抗凝作用，故联合使用时应注意降低华法令的剂量并定期监测凝血功能。苯溴马隆和磺脲类药物或苯妥英钠联合使用时应注意监测血糖及苯妥英钠血药浓度。

1.3 CYP2C9基因多态性 CYP2C9基因具有遗传多态性，已在其亚型CYP2C9*2和CYP2C9*3中发现慢代谢型等位基因，亚洲人群的发生率约为1%～7%(y-1 52.53)。已有研究发现，与CYP2C9*3杂合子和CYP2C9*1纯合子相比，CYP2C9*3纯合子出现显著苯溴马隆血药浓度升高，6-羟苯溴马隆/苯溴马隆比例下降，提示CYP2C9基因变异将导致苯溴马隆代谢障碍[31]。故使用苯溴马隆时应注意考虑CYP2C9基因多态性而产生的个体差异。目前，暂无研究证实CYP2C9基因多态性与苯溴马隆诱导的肝细胞毒性相关。

1.4 其他药物不良反应及禁忌证 苯溴马隆的耐受性一般良好，可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见。苯溴马隆禁用于对药物过敏、重度肾功能不全[eGFR＜20m l/(m in·1.73m2)]的患者，慎用于严重肾结石的患者。另外，妊娠及哺乳也属禁用。由于无症状泌尿系结石较易漏诊，尚无可靠数据评估促尿酸排泄药物与泌尿系结石发生风险之间的关系，但只要合理使用，适当碱化尿液(尿PH值6.2～6.9)和保持充足的尿量，可以避免尿酸盐结晶在肾小管的析出而形成结石的风险。

2. 丙磺舒

2.1 药物不良反应及禁忌证 丙磺舒早在1949年即被合成使用。1955年，一项针对丙磺舒毒副作用的大型研究显示，其对造血系统、肝脏及肾脏的毒副作用非常小。其余不良反应包括腹部绞痛、发热、皮疹、肌痛、气短、头痛、恶心及呕吐等。其中胃肠道不良反应最多，故有消化性溃疡病史的患者不推荐使用。丙磺舒最严重的不良反应是1957年报道的丙磺舒过敏所致胎儿大面积肝坏死[32]。由于可抑制肾脏尿酸重吸收，丙磺舒可导致或加重肾脏尿酸盐结石的发生发展。故患者使用丙磺舒时应注意摄入足量水分以增加尿液，防止肾结石形成，必要时同时碱化尿液。有尿酸结石的患者不宜使用丙磺舒。另外，丙磺舒可以导致急性痛风的发作，报道称发生率约为20%。故该药物不用于急性痛风发作期或者应该与秋水仙碱或非甾体类抗炎药联合使用以预防发作。丙磺舒不用于中、重度肾功能不全患者。

2.2 药物相互作用 由于可以抑制肾小管的重吸收及分泌功能，丙磺舒可与许多药物发生相互作用。丙磺舒可以抑制青霉素及头孢菌素类抗生素经肾脏排泌。这也是几十年前丙磺舒的主要作用之一，即提高此类抗生素的血药浓度，从而减少药物剂量。同理，丙磺舒还可以增加阿昔洛韦和更昔洛韦的血药浓度，但尚无研究证实是否因此而增加药物毒副作用。丙磺舒导致肾脏廓清率降低还可诱导磺脲类药物低血糖反应的发生。如前所述，丙磺舒可以增加别嘌醇经肾脏排泄，联合使用时降尿酸作用会加强。此外，丙磺舒还可影响吲哚美辛、甲氨蝶呤、呋塞米、奥氮平等药物的代谢，应注意避免联合使用。

3. Lesinurad

目前，尚缺乏Lesinurad的安全性数据，临床试验尚未发现其导致的严重不良反应。常见不良反应有腹泻、便秘、头痛等。Ⅱ期临床试验结果显示，lesinuard与别嘌醇或非布司他联用耐受性良好。

结 语

HUA与痛风、高血压、肥胖、血脂异常等代谢性疾病密切相关，已成为严重危害人类身体健康的疾病之一。近年来，HUA的发病率逐年攀升，其防治效果却不容乐观。由于90%的HUA源于尿酸排泄障碍，故促尿酸排泄药物在HUA防治中极其重要。然而因对药物安全性的担忧等原因，限制了现有的这类型药物的积极应用。新型促尿酸排泄药物有望在疗效、药物安全性等方面有更好的表现。目前，正在研究的URAT1抑制剂还有Tranilast、 RDEA3170、 UR-1102、 KUX1151和 RLBN1001等。未来可能找到新的促进尿酸排泄干预靶点，届时可能将有更多新型药物面市，使临床医生有更多选择。

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