高频重复经颅磁刺激治疗偏头痛的临床研究

朱盼盼，袁良津，王 雷

(安徽医科大学附属安庆医院神经内科，安徽安庆 246000)

偏头痛是一种常见的头痛症状，对于发作频繁者需减少发作以改善生活质量。现阶段主要以药物治疗为主［1］，但一些患者有药物禁忌证或遭受严重的药物副反应［2］。因此，寻找更有效且可耐受的治疗方法是必要的。重复经颅磁刺激(rTMS)具有无损伤、操作简便、安全可靠等优点，己应用于多种神经疾病治疗［3-4］，亦可尝试用于偏头痛的治疗［5］。本研究拟观察高频重复经颅磁刺激(rTMS)治疗偏头痛的有效性和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2014年2月—2014年12月在我院门诊及住院的偏头痛患者70例。入选标准:(1)符合国际头痛协会关于偏头痛的诊断标准［6］;(2)年龄15～65岁;(3)在过去的3个月有每月超过4次发作。排除标准:肝肾功能衰竭，恶性肿瘤，控制不佳的高血压病，癫痫发作，金属植入物，怀孕者。符合入选标准的患者按随机数字表法分为经颅磁刺激组(rTMS)组和假刺激组，各35例。本研究经过我院伦理委员会批准，所有入选患者均签属知情同意书。

1.2 治疗方法 患者在入选后第一个月为药物洗脱期，期间停止所有药物的使用，仅在急性发作时服用非甾体类抗炎药，并予记录。采用Tonica公司MagPro R30型磁刺激仪，刺激频率10 Hz，刺激强度为运动阈值的100%，运动阈值测量方法为用NDI-200P+型肌电图/诱发电位仪进行记录，10次连续刺激，能诱发出5个或以上超过50μV的运动诱发电位。头部采用空气冷却的8字形线圈，直径7 cm，被放置左侧额叶皮层热点，对应右小指展肌刺激点(距内耳线侧边7 cm，前方2 cm)，刺激量每天600个脉冲，分10次给予，每次60个脉冲，实验间隔60 s，隔日1次，共治疗4次，随访4周。假刺激组使用无磁场脉冲发射的假线圈以同样的方式进行。

1.3 观察指标 所有患者均做好随访，记录基线及随访第4周头痛发作频率，0～10分的视觉模拟评分量表(visual analogue scale，VAS)评分，功能障碍分级、急性期药物的使用次数以及不良事件的发生。

功能障碍分为0～4等级:0级为无;1级为轻度;2级为中度;3级为日常生活能力(ADL)严重受损;4级为不能执行ADL评估需要卧床休息。

1.4 统计学分析 采用SPSS16.0统计软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差(±s)表示，rTMS组和假刺激组之间的基线特征及终点结果采用卡方检验(χ2检验)、Fisher确切概率法和独立样本t检验进行比较。如果双侧检验P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组各有35例患者，其中女56例，男14例，年龄25～60岁，病程3～25年，头痛发作频率为每月15～28次，所有患者均有中至重度功能障碍，每月急性期药物使用7 ～60 次。两组患者在性别(χ2=0.000 1，P=1.00)、有无先兆(P=1.00)、家族史(P=0.66)方面的基线特征比较，差异无统计学意义(均P＞0.05)，余基线特征比较见表1。

表1 r TMS组和假刺激组治疗前的基线特征比较(±s)

表1 r TMS组和假刺激组治疗前的基线特征比较(±s)

基线特征 rTMS组(n=35)假刺激组(n=35)t P年龄/岁37.46 ±6.29 39.66 ±8.22 -1.257 0.21头痛持续时间/d 1.07 ±0.50 1.10 ±0.54 -0.229 0.82头痛发作频率/次·月 -1 20.40 ±3.29 19.46 ±3.88 1.034 0.31功能障碍/级 3.11 ±0.76 3.14 ±0.85 -0.149 0.88急性发作药物使用/次·月-1 21.83 ±14.28 20.80 ±13.05 0.315 0.75病程/年10.51 ±5.40 10.43 ±5.15 0.068 0.87

2.2 观察指标比较 治疗后第4周，头痛发作频率降低50%的患者数、VAS超过50%改善的患者数、功能障碍、急性期药物的使用次数在两组间均出现统计学差异，见表2。

表2 r TMS组和假刺激组治疗第4周结果特征比较

2.3 不良事件 治疗及随访过程中两组患者均未出现严重不良反应，仅经颅磁刺激组1例患者在随访至第4周时出现头晕乏力，体检及颅MRI均未见异常，休息1 d好转。

3 讨论

偏头痛的发病机制至今尚不完全清楚，皮层扩布性抑制学说是偏头痛先兆产生的主要解释。经颅磁刺激技术是一种通过放置在头部表面的通电线圈来刺激人脑的技术，可通过调节大脑皮层神经元的膜电位来影响和改变大脑功能［7］。单脉冲经颅磁刺激能够破坏皮质扩散性抑制(CSD)［8］，这为研究rTMS作为偏头痛的治疗奠定了基础。高频rTMS可以增强皮质结构参与疼痛的控制活动或减低大脑皮质的兴奋性［9］，这可能在偏头痛治疗中起作用。目前评价高频rTMS在偏头痛治疗作用的临床研究结果并不一致。一项13例患者接受10 Hz的rTMS刺激DLFC区的研究结果为阴性［10］。另一项研究为6例偏头痛患者接受400个脉冲，20 Hz，90%运动阈值强度进行12次刺激，对照组5例患者接受假刺激，结果显示头痛频率、头痛指数及药物的摄入量从基线显著减少，且疗效持续2个月［9］。另有一项非盲法的研究显示:对左侧额叶皮质行rTMS刺激，600个脉冲，10 Hz，持续刺激10次，隔天1次，连续3次，在80%的患者中可见头痛频率减少50%，作用一直持续到第4周［11］。上述研究中结果的差异可能是由于偏头痛患者的类型(阵发性和慢性)，刺激频率，刺激强度，脉冲数，刺激次数，线圈的类型(圆形和8字形线圈)和刺激的部位等不同所致［12］。

为了解决高频rTMS在偏头痛治疗研究中的不确定性，本研究采用随机，安慰剂对照方法，并预先明确定义相关的刺激和结果参数。我们的观察表明，对发作频繁的偏头痛患者，高频重复经颅磁刺激治疗至第4周，头痛发作频率、VAS评分、功能障碍评估、急性期药物的使用数量在两组间均存在统计学差异，在随访过程中，两组患者均未发生严重不良反应。

值得一提的是，本研究中我们设置了假刺激组，这是因为偏头痛的研究中安慰剂效应不容忽视［13］。我们刺激位点未采用DLFC区，而选择右小指展肌的热点作为运动刺激靶点，这是因为前者需要一个神经定位系统，而小指展肌的热点定位有其明确的解剖标志，结合观察运动或记录运动诱发电位而容易定位。在一些没有配备MRI神经定位设备的机构，这种方法更为实用。

当然，本研究方法亦有局限性:(1)入组对象均符合偏头痛诊断标准，在过去的3个月有每月超过4次发作，患者入选时均有长期服用止痛药物史，虽进行研究前有1个月的药物洗脱期，但仍不能完全将药物依赖性头痛患者排除，可能造成入选偏畸;(2)由于本研究样本量少、刺激参数的设定、疗效评价不够全面，结果有一定的局限性，仍需扩大研究样本，进行多中心对照研究，并考虑多维度的评价，以进一步观察rTMS对偏头痛的疗效。

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