无症状性颈动脉粥样硬化狭窄的微栓子监测及干预治疗

苏跃康 李 勤（通讯作者） 孙建玮 何 静 黄和林 朱致娟 杨国平

昆明医科大学第五附属医院 1）神经内科 2）超声科 个旧 661000

颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的独立危险因索，与脑梗死的发生、发展密切相关。颈动脉粥样斑块表面的成分脱落，形成微栓子阻塞远端血管是导致脑缺血症状发生的机制之一。利用经颅多普勒超声（TCD）在颈动脉狭窄患者脑血管中可检测到微栓子信号并与脑卒中风险有关，而能使微栓子减少的药物可通过减少动脉到动脉栓塞而达到预防卒中的目的。目前，对无症状性颈动脉狭窄进行微栓子监测的报道较多，但进行干预治疗的报道较少。我科自2010 年以来对无症状性颈动脉狭窄进行微栓子监测和干预治疗的随访研究，并观察其对脑缺血事件的防治效果，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2010-01—2013-05在我院门诊或住院的＞45岁、具有2个及以上卒中危险因素，经超声诊断的无症状性颈动脉粥样硬化狭窄（狭窄率＞50%）患者84例。入选标准：（1）无脑梗死、短暂性脑缺血发作病史；（2）行经颅多普勒超声检查及颅脑MRA 除外颅内动脉狭窄；（3）颞窗信号满意。排除标准：（1）心源性栓子来源的高危因素，如心脏房颤、心肌梗死、瓣膜置换术后的患者；（2）合并颅内动脉狭窄的患者；（3）颞窗闭合不能行TCD 检查及微栓子监测的患者；（4）不能耐受TCD 微栓子监测的患者；（5）合并上消化道出血、活动性消化性溃疡，严重心、肝、肾功能不全，血小板减少或凝血功能异常的患者；（6）患者或家属不同意参加研究者。

1．2 方法

1．2．1 微栓子监测方法：使用彩色经颅多普勒超声检测仪（以色列RIMED 公司生产）进行微栓子监测。用双通道单深度2 MHz监测探头在双侧颞窗取得大脑中动脉的最佳血流信号，用探头固定架固定探头，去除包络线，取样容积为6～10mm，采用最快扫描速度和适当的标尺，尽量降低增益和功率。在双侧大脑中动脉（MCA）60～45 mm 深度进行监测，每次监测时间60min。以参考文献［1］中对微栓子信号的定义作为判断标准：①时程短暂，持续时间300ms以内；②微栓子信号的强度大于背景血流信号5dB 或以上；③微栓子信号单向出现于多普勒速度频谱中；④微栓子音频信号和谐表现为“劈啪音”或“鸟鸣声”；⑤于心动周期内随意出现；⑥在2个监测深度有时间延迟。所有病例在治疗前和治疗6个月、1a时分别进行连续3d微栓子监测，每天监测时间为60min。均由同一位有经验的TCD 医师完成并人工记录微栓子信号数量，同时记录因探头移动、患者活动，如眨眼、吞咽等动作造成的伪差。将所有微栓子的频谱和声频信号及其他异常信号录制于脱机状态下重新鉴别和进行计数。

1．2．2 分组及干预治疗方法：入选病例按随机数字表法分为研究组及对照组，每组42例。2组性别、年龄、民族、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史等因素和颈动脉狭窄程度差异无统计学意义。对照组仅给予危险因素干预治疗，研究组在危险因素干预治疗基础上加用阿托伐他汀钙片20mg，1次／d，阿司匹林肠溶片100mg或氯吡格雷片75mg，1次／d。干预治疗时间均为1a，如出现终点事件时则停止原干预治疗并及时采取相应治疗。

1．3 随访及观察指标 所有入选病例均以TIA、脑梗死、脑出血、上消化道出血和其他严重出血性并发症为终点事件进行为期1a的随访。观察指标治疗前、治疗6个月、1a随访时的微栓子阳性率，1a内累计微栓子阳性率和脑缺血事件的发生率。

1．4 统计学方法 使用SPSS 12．0统计软件包进行处理，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组治疗前后微栓子阳性率比较 治疗前研究组13例（30．95%）、对照组17例（40．47%）监测到微栓子信号，2组微栓子阳性率差异无统计学意义（P＞0．05）；6个月随访时研究组7例（16．67%），对照组18例（42．86%）监测到微栓子信 号，1a 随访时研究组4 例（9．52%），对 照 组13 例（30．95%）监测到微栓子信号。研究组在6个月、1a随访时的微栓子阳性率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．05）。研究组随访2次未发现新增阳性病例，随访时微栓子的阳性率呈下降趋势；对照组微栓子阳性病例中6个月时2例、1a时6例随访转为阴性，微栓子阴性病例中6个月时3例、1a时4例随访时监测到微栓子信号，随访期内的微栓子阳性率差异无统计学意义（P＞0．05）。见表1。

表1 2组微栓子监测结果比较 ［n（%）］

2．2 随访期内2组脑缺血事件发生率比较 随访期内，共10例发生同侧同侧脑缺血事件，其中研究组3例（TIA 1例，脑梗死2例），对照组7例（TIA 3例，脑梗死4例），差异无统计学意义（P＞0．05）。见表2。10例脑缺血事件的病例中，6例（TIA 2例，脑梗死4例）为微栓子阳性病例，4例（TIA 2例，脑梗死2例）为微栓子信号阴性病例；剔除研究组仅分析对照组，其中24例微栓子信号阳性者随访期内5例发生同侧脑缺血事件，18例微栓子信号阴性病例中2例发生脑缺血事件。均提示随访期内微栓子阳性组同侧脑缺血事件的发生率高于微栓子阴性组，但差异无统计学意义（P＞0．05）。

表2 2组同侧脑缺血事件的发生率与微栓子的关系 ［n（%）］

3 讨论

研究表明［2］，TCD 监测到的微栓子可作为动脉粥样硬化斑块易损性的标志。Markus等［3］研究发现，存在微栓子信号的颈动脉狭窄患者缺血性卒中或TIA 的发生率较无微栓子信号者高。近年来大量研究证实，他汀类药物可明显降低脑卒中发病率，延缓动脉粥样硬化的进展，促进斑块消退，且可抑制新病变的形成。也有研究［4］表明，抗血小板聚集药物能够明显降低微栓子信号的发生率，而低分子肝素则对微栓子信号的发生率无影响。因此，对无症状性颈动脉狭窄患者进行微栓子监测可以预测其脑缺血事件的风险，采取积极的干预治疗可以降低微栓子信号的发生率，并有可能降低其脑缺血事件的发生率。本研究通过无症状性颈动脉狭窄50%以上的患者进行微栓子监测和干预治疗，并进行1a随访，结果显示，研究组和对照组治疗前微栓子阳性率的差异无统计学意义，研究组在6个月、1a时微栓子阳性率和1a随访期内累计微栓子阳性率均明显低于对照组，差异均有统计学意义。随访期内研究组脑缺血事件的发生率低于对照组，但差异无统计学意义，分析主要与样本量较小有关。提示在干预危险因素的基础上加他汀类药物及抗血小板聚集药物治疗，较单纯干预危险因素更能降低无症状性颈动脉狭窄的微栓子的阳性率，并有降低其脑缺血事件的发生率的趋势。

在微栓子监测方面，Spence等［5］对颈动脉狭窄患者进行监测，基线时微栓子阳性的患者为10%，而1a后出现微栓子的比例增至34．4%。Mackinnon等［6］利用便携式TCD 对患者进行监测，每次8h，共计2次，结果显示症状性颈动脉狭窄患者在第1次监测时75%的监测到微栓子信号，而第2次监测时微栓子阳性的患者比例没有增加；在无症状颈动脉狭窄患者中，微栓子阳性率第1次监测时为26．7%，在第2次监测时则增至46．7%。本研究84例入选病例均在治疗6个月和1a时进行微栓子监测，60min／d，连续监测3d，初次监测时30 例监测到微栓子信号，阳性率35．71%。在6 个月、1a随访时治疗组中未新增微栓子阳性病例，且微栓子阳性率呈下降趋势，考虑与采用他汀类药物及抗血小板聚集治疗有关。对照组治疗前和6个月、1a随访时微栓子阳性率差异无统计学意义，2次随访监测均有新增阳性病例，1a内累计微栓子阳性率为57．15%。提示无症状颈动脉狭窄患者微栓子阳性率除受动脉狭窄程度、斑块稳定性及干预措施等因素影响外，还与微栓子监测次数及监测时间有关。由于斑块脱落的不连续和监测时间的限制，增加监测次数和延长每次监测时间可以提高微栓子监测的阳性率，尽可能避免了假阴性结果的干扰。

此外，有研究［7］表明，无症状微栓子信号的出现可作为独立预测将来发生TIA 或卒中风险的危险因子。本组病例在监测到微栓子信号时均无脑缺血症状发生。有研究［8］认为，人类微栓子大小0．1～500μm 时，进入脑循环后经血流冲击被分解；较大的栓子不能通过小动脉，堵塞相应血管时才出现栓塞症状，其中部分随着血流冲击被分解，血管再通症状又可以消失。本组37例微栓子阳性病例中6例，47例微栓子阴性病例中4例1a随访期内发生脑缺血事件，提示监测到微栓子信号不一定导致脑缺血症状，但与脑缺血事件相关。剔除他汀及抗血小板聚集药物的影响，对照组中微栓子阳性者随访期内脑缺血事件的发生率（5／24）高于微栓子阴性者（2／18），但差异无统计学意义（P＞0．05）。我们认为除与样本量小有关外，颈动脉狭窄程度和侧支循环状态也是重要的影响因素。国内有研究［9］提示，有症状组患者的颈动脉狭窄程度大于无症状组，Willis环的完整性低于无症状组。因此，在预测无症状性颅内动脉患者脑缺血事件风险方面，微栓子监测结合颈动脉狭窄程度及脑内侧支循环的综合评估，可能较单纯的微栓子监测更为有效。

总之，微栓子作为动脉粥样硬化斑块易损性的可靠标志，是预测卒中发生、再发和药物疗效评价的重要指标。本研究提示，无症状性颈动脉狭窄患者微栓子信号的出现提示脑缺血事件的风险增高，通过对具有卒中危险因素的患者进行无症状性颅内动脉狭窄筛查和积极的干预治疗，可以降低其微栓子的阳性率，并有降低1a内脑缺血事件的趋势，在脑血管疾病的防治中具有重要的应用价值。

［1］Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium Basic identification criteria of Doppler microembolie signals［J］．Stroke，1995，26（6）：1 123．

［2］高山．动脉到动脉栓塞的直接证据：脑血流微栓子监测［J］．中国现代神经疾病杂志，2008，8（6）：495-498．

［3］Mark HS，Droste DW，Kaps M，et al．Dual antipiatelet therapy with clopidogrel and Aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection：the Clopidogrel and Asprin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stennosis （CARESS）trial［J］．Circulation，2005，111（17）：2 233-2 240．

［4］高山，黄家星．脑血流微栓子信号的测定在评估抗血小板药物治疗和预防动脉粥样硬化性卒中的作用［J］．中国卒中杂志，2006，1（9）：669-672．

［5］Spence JD，Tamayo A，Lownie SP，et al．Absence of microemoboli on transcranial Doppler identifies low-risk patients with asymptomatic carotid stenosis［J］．Stroke，2005，36（11）：2 373-2 378．

［6］Mackinnon AD，Aaslid R，Markus HS．Ambulatory transcranial Doppler cerebral embolic signal detection in symptomatic and asymptomatic carotid stenosis［J］．Stroke，2005，36（8）：1 726-1 730．

［7］Molloy J，Markus HS．Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis［J］．Stroke，1999，30（7）：1 440-1 443．

［8］Dittrich R，Ritter MA，Droste DW．Mieroembolus detection by transcranial Doppler sonography［J］．Euro J Ultrasound，2002，16（1）：21-30．

［9］杨志华，李慎茂，朱凤水，等．颈内动脉重度狭窄或闭塞患者侧支循环对脑梗死的影响［J］．中国脑血管病杂志，2008，5（8）：346-350．