聚乙二醇干扰素α-2a注射液联合阿德福韦酯治疗低水平转氨酶慢性乙型肝炎的效果观察

范敏涂德幸孙文峰金丽红

聚乙二醇干扰素α-2a注射液联合阿德福韦酯治疗低水平转氨酶慢性乙型肝炎的效果观察

范敏①涂德幸②孙文峰①金丽红①

目的：探讨低水平转氨酶慢性乙型肝炎的抗病毒疗效。方法：156例低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者，随机分为e抗原阳性治疗组42例（A组）及对照组40例（B组），e抗原阴性治疗组36例（C组）及对照组38例（D组），治疗组给予派罗欣180 μg皮下注射1次/周，24周后联合阿德福韦酯10 mg 1次/d，48周后停用派罗欣单用阿德福韦酯；对照组给予阿德福韦酯10 mg 1次/d。两组均按2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》标准停药。结果：e抗原阳性治疗组与对照组在治疗48、72周时HBV-DNA阴转率、e抗原血清学转换率、停药24周复发率比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；e抗原阴性治疗组与对照组在治疗24、48、72周时HBV-DNA阴转率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），停药24周复发率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：长效干扰素联合阿德福韦酯治疗低水平转氨酶慢性乙型肝炎对于e抗原阳性患者能够提高疗效及降低复发率，对于e抗原阴性患者能够降低复发率。

慢性乙型肝炎； 干扰素α-2a； 阿德福韦酯； 抗病毒； 联合

中国是乙肝大国，每年约有3000万人发病。乙肝抗病毒作为一种重要治疗方法得到大家认可，单用核苷类似物治疗时间长，疗效不够理想，容易耐药、不易停药及停药复发是常见问题，干扰素治疗又因病毒学应答不高、不良反应多不易被患者接受。乙肝患者乙肝病毒复制合并转氨酶升高需接受抗病毒治疗，而对低水平转氨酶慢性乙型肝炎抗病毒，由于存在免疫耐受，治疗如何选择合适方案、是否需接受抗病毒及抗病毒疗程值得探讨。本研究即通过对低水平转氨酶慢性乙型肝炎抗病毒疗效观察，以期能够提供更好的方案，提高治疗效果，现总结分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取156例病例均为本院2006-2010年门诊患者符合2000年西安全国传染病及寄生虫病学术会议制定的《病毒性肝炎防治方案》关于慢性乙肝的诊断标准，且ALT＜80 U/L，抗病毒治疗前均行肝活检，肝组织炎症G2或以上[1]。随机分为治疗组与对照组两组，每组各78例患者。其中治疗组男50例，女28例；平均年龄（41.2±13.5）岁；56例肝组织炎症G2，22例肝组织炎症G3；治疗组分为e抗原阳性治疗组（A组）42例，e抗原阴性治疗组（C组）36例。对照组男48例，女30例；平均年龄（39.8±14.1）岁；53例肝组织炎症G2，25例肝组织炎症G3；对照组分为e抗原阳性对照组（B组）40例，e抗原阴性对照组（D组）38例。两组患者均除外甲肝、丙肝、丁肝、戊肝等嗜肝病毒感染、脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝癌等，均无糖尿病、甲状腺亢进或低下、神经精神异常及严重心、脑、肾疾病等，并且所有患者半年内均未接受过抗乙肝病毒治疗。两组的性别、年龄、转氨酶水平等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.1 治疗方法 治疗组（A组及C组）给予聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）180 μg皮下注射1次/周，6个月后联合阿德福韦酯10 mg，1次/d，12个月后停用派罗欣单用阿德福韦酯；对照组（B组及D组）仅给予阿德福韦酯10 mg，1次/d。两组均按乙肝治疗指南标准停药[2]。

1.2.2 检查方法 两组患者定期监测血压变化，治疗组第1个月每周检查血常规，以后治疗组及对照组定期于每月检查血尿常规，每4～12周检查肝肾功能、血清病毒学指标，停药后定期在4、12、24、48周后复查上述指标，每3个月检查甲状腺功能，治疗组定期评估患者精神状态。肝、肾功能采用美国Beckman全自动生化仪及其配套试剂检测，乙肝两对半采用美国Abbott公司第二代试剂微粒子酶联免疫法（MEIA）检测，HBV DNA定量采用核酸荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测，试剂由广州达安基因诊断中心提供，敏感度为500 copies/mL。

1.3 疗效判定标准 显效（完全应答）：血清ALT恢复正常，发生HBeAg血清转换，HBV-DNA阴转；有效（部分应答）：血清ALT恢复正常，并有HBVDNA阴转或HBeAg阴转或产生抗-HBe抗体；无效（无应答）：未达上述显效或有效标准者。

1.4 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用（±s）表示，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

1.2 方法

2 结果

2.1 各组的HBV-DNA阴转率、e抗原血清学转换率、停药24周复发率比较 A、B组治疗24周时HBVDNA阴转率、e抗原血清学转换率比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗48、72周时的HBV-DNA阴转率、e抗原血清学转换率及停药24周复发率比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。C、D组在治疗24、 48、72周时HBV-DNA阴转率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），两组停药24周复发率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。A组与C组24、48、72周HBVDNA阴转率比较差异均有统计学意义（ χ2=4.88、8.57、

4.11，P＜0.05）；B组与D组24、48、72周HBV-DNA阴转率比较，差异均无统计学意义（ χ2=0.17、0.36、0.03，P＞0.05）。

表1 A、B组的HBV-DNA阴转率、e抗原血清学转换率、停药24周复发率比较 %

表2 C、D组的HBV-DNA阴转率、停药24周复发率比较 %

2.2 两组的不良反应比较 （1）流感样症状：治疗组所有病例均出现不同程度发、头痛、肌痛等流感样症状，给予对症处理，随着注射次数增加而减轻。（2）骨髓抑制：治疗组53.3%有不同程度的白细胞和/或血小板下降，经调整派罗欣剂量及加用升白细胞治疗而完成疗程。（3）肾功能：治疗组1例尿常规出现过蛋白尿弱阳性，予服用中药保护肾功能后蛋白尿消退，两组病例均未出现明显肌酐、尿素氮升高。（4）其他：治疗组出现食纳减退5例，失眠7例，记忆力减退6例，出现脱发或体重下降46例，均不影响治疗，停用干扰素后以上不良反应渐消失，但全部患者均未出现高血压、严重神经精神症状，未见诱发自身免疫性疾病。

3 讨论

慢性乙型肝炎通过抗乙肝病毒治疗能够减轻肝脏炎症，降低肝硬化、肝癌发病率，提高患者生活质量，因此抗乙肝病毒治疗已达成专家共识，转氨酶升高是肝损害的灵敏指标，转氨酶超过80 U/L作为慢性乙肝患者需抗病毒治疗的指征之一，但对于转氨酶低于80 U/L慢性乙肝患者，是否就不需要接受抗病毒治疗呢？临床上会碰到不少肝硬化或肝癌患者没有转氨酶明显升高病史，说明转氨酶检查又有一定的局限性，故不能因为转氨酶不高而忽视对乙肝患者的治疗，研究表明不少转氨酶正常乙肝病例活检肝呈明显组织学异常，需要适当的处理[3]。对于低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者，有研究表明，肝组织炎症达G2以上者占85.21%，纤维化S2以上者占59.15%[4]。2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》建议肝组织炎症G2或以上应行抗乙肝病毒治疗，可见低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者多数需抗病毒治疗，但对于这部分病例治疗如何提高疗效是临床需要解决的问题。

目前抗病毒药物分两大类：一类为干扰素，另一类为核苷类似物。干扰素是广泛应用的抗病毒药物，抗乙肝病毒的作用机理是通过与肝细胞表面特异性受体结合，使细胞发生一系列反应，在细胞内产生抗病毒蛋白，降解乙肝病毒mRNA，干扰病毒蛋白合成，清除细胞内病毒的复制，有免疫调节作用，增强Th1细胞功能，诱导IFN-γ及IFN-α的产生，增强细胞表面MCH-Ⅰ和MCH-Ⅱ抗原的表达，促进特异性细胞毒性T细胞的应答，激活NK和巨噬细胞，还有替代补充作用，但普通干扰素单用抗病毒病毒学应答不高[5-6]。派罗欣即聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇与重组干扰素α-2a结合形成的长效干扰素α-2a，代谢速度缓慢，半衰期40～100 h，用药168 h后，聚乙二醇干扰素仍能维持较高血药浓度，对病毒抑制作用是持续的，疗效优于普通干扰素，可以给药1次/周，治疗的耐受性和安全性较好，支持用于难治性慢性乙肝的治疗，其导致体温升高、关节疼痛及头痛为三大不良反应[7-10]。阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞内转化阿德福韦二磷酸盐，抑制HBV-DNA聚合酶，通过抗病毒逆转录酶而达到抗病毒的效果，通过抑制病毒减轻肝组织炎症，阻断肝细胞继续受损，阻断肝纤维化的形成[11-12]。由此可见两种抗病毒药物作用机理不同，干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙肝疗效显著[13]。低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者由于存在免疫耐受，此类患者抗病毒疗效不够理想，停药容易复发，抗病毒治疗值得探讨。

为研究低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗合理方案，提高疗效，减少复发，笔者对本院156例低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗进行长达4年的观察，取得了不错的收获。本研究提示对于e抗原阳性低水平转氨酶乙肝患者先给予派罗欣治疗，通过发挥其免疫调节作用，之后联合阿德福韦酯，在治疗24周时HBV-DNA阴转率、e抗原血清学转换率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但在治疗48、72周HBV-DNA阴转、e抗原血清学转换、减少停药复发等方面与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），可以看出随着治疗时间的延长，疗效能够增强，联合治疗能够提高这类患者的疗效，国内研究表明两药联用对改善组织学有效，能明显增加对乙肝病毒抑制效果，无严重的不良反应，耐药率低，可作为慢性乙肝的治疗选择之一，对于e抗原阴性低水平转氨酶乙肝患者也能够减少复发[14-15]。A组与C组的24、48、72周HBV-DNA阴转率比较差异均有统计学意义（P＜0.05），显示e抗原阳性患者可以获得更好的病毒学应答，提示e抗原阳性低水平转氨酶乙肝患者在使用聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯可以获得更好效果，对于e抗原阳性低水平转氨酶乙肝患者建议联合用药，延长治疗可以提高完全反应疗效比率[16]。A组与C组的疗效差异可能与乙肝病毒的变异有关，但具体机制尚需进一步探讨研究，两组患者都未发生严重的不良反应事件，完成了治疗疗程，说明治疗是安全可行的。B组与D组的24、48、72周HBV-DNA阴转率比较差异均无统计学意义，说明单用阿德福韦酯治疗e抗原阳性或e抗原阴性疗效相当，考虑与单用阿德福韦酯抗病毒弱有关。本研究提示对于低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗e抗原阳性患者能够改善病毒学应答，提高疗效及降低复发率，对于e抗原阴性患者能够降低复发率。低水平转氨酶慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗，也可取得一定疗效，可作为治疗低水平转氨酶慢性乙肝患者的方法。

笔者观察该156例患者的治疗过程，发现治疗组不良反应较对照组多，这些不良反应多数与聚乙二醇干扰素α-2a有关，所以治疗前要与患者及家属进行充分的沟通，告诉其抗病毒治疗益处及不良反应，使患者能够接受抗病毒治疗，定期检查、随访，注意血常规、肝功能及甲状腺功能的监测及患者精神评估，减少不良反应，做好解释工作，对于治疗过程中出现的不良反应，要依据情况予及时处理，使患者能够配合治疗，提高治疗依从性，减少病毒耐药的发生。本研究提供了对于转氨酶不高的乙肝患者治疗方法，特别对于转氨酶长期低水平升高而不能行肝活检的患者提供一种有效治疗措施，不能因为转氨酶水平低而将这类患者拒绝在抗病毒治疗的门外。通过本项研究，笔者建议对于e抗原阳性的低水平转氨酶患者可予长效干扰素联合阿德福韦酯治疗，以提高疗效，对于e抗原阴性的低水平转氨酶患者为降低复发率，也可选择长效干扰素联合阿德福韦酯治疗。本研究提供了停药24周的复发率，关于低水平转氨酶乙肝患者抗乙肝病毒治疗停药48周甚至更长时间的疗效及对于不同乙肝病毒载量的抗病毒治疗还需进一步观察。

[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].肝脏，2000，5（4）：257-263.

[2]中华医学会肝病学与感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志，2005，23（6）：421-431.

[3]杨柳明，徐克成，赵延龙，等.肝活检对转氨酶正常的慢性乙型肝炎感染的临床意义[J].中华消化杂志，2001，21（10）：590-592.

[4]龙庆华，廖九女，涂德幸，等.肝活检对转氨酶轻度升高的慢性乙型肝炎的临床意义[J].江西医药，2009，44（5）：468-469.

[5] Maini M k，Boni C，Lee C K，et al.The roie of virus-specific CD8+cells in liver gamage and viral control during persistent hepatitis Bvirus infection[J].J Exp Med，2000，191（8）：1269-1280.

[6]梁扩寰，李绍白.肝脏病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2006：656-657.

[7]马慧，王豪.长效干扰素：聚乙二醇干扰素研究进展[J].中华肝脏病杂志，2002，10（1）：78-79.

[8]高胜利，吴建成，陈祖涛，等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J].苏州大学学报（医学版），2008，28（1）：136-137.

[9]崔建军，范平，蒋小玲，等.聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性[J].中华实验和临床病毒学杂志，2006，20（4）：331-333.

[10]唐红梅，陈钫.聚乙二醇干扰素治疗儿童与成人慢性肝炎的不良反应对比研究[J].中国全科医学，2011，7（14）：2303-2305.

[11]茅益民，曾民德.抗乙型病毒性肝炎新药——阿德福韦酯[J].中华肝脏病杂志，2004，12（1）：61-63.

[12]柴艳峰.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床观察[J].实用全科医学，2008，6（5）：489-490.

[13]苏颜军.阿德福韦酯联合干扰素治疗慢性乙肝的临床研究[J].中外医学研究，2011，9（19）：33-34.

[14]陈禄彪，舒欣，揭育胜，等.聚乙二醇干扰素α-2a加用阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝短期疗效观察[J].中华实验和临床病毒学杂志，2010，24（1）：39-41.

[15]吴发玲，丁洋，窦晓光.聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病肝炎的Meta分析[J].实用药物与临床，2012，15（1）：4-10.

[16]钟锐兴，龙辉，罗红涛，等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型病毒性肝炎近期疗效观察[J].中华传染病杂志，2005，23 （5）：354-356.

Clinical Observation of Peginterferon α-2a Combined with Adefovir Dipivioxil Antivirus Treatment in Chronic Hepatitis B Patients with Low ALT Level/

FAN Min，TU De-xing，SUN Wen-feng，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（29）：045-048

Objective：To investigate the effect of antivirus treatment in chronic hepatitis B （CHB） patients with low ALT level.Method：156 CHB patients with low ALT level were equally randomly divided into 4 groups： the HBeAg （+） treatment group （group A）for 42 cases and the control group （group B）for 40 cases； the HBeAg（-） treatmentgroup （group C）for 36 cases and the corresponding control group （group D）for 38 cases. The patients in the HBeAg（+）or HBeAg（-） treatment group were respectively given peginterferon α-2a（180 μg） once a week，after 24 weeks，these patients were added with Adefovir dipivioxil（10 mg） once a day ，after 48 weeks，Peginterferon α-2a was stoped and Adefovir dipivioxil was given continually to the patients.Two control groups were respectively given Adefovir dipivioxil （10 mg， once a day）， the stopping standand of antiviral drugs was according to the guideline of prevention and treatment for CHB in 2005，China.Result：The HBV-DNA conversion rates ，HBeAg conversion rates and the relapsing rate after stop of antivirus drugs for 24 weeks in group A were all significantly different from the group B（P＜0.05）； the HBVDNA conversion rates after treatment for 24，48 and 72 weeks were not different between group C and group D（P＞0.05），however， the relapsing rate after stop of antivirus drugs for 24 weeks in group C was significantly different from the group D （P＜0.05）.Conclusion：Peginterferon α-2a combined with Adefovir dipivioxil treatment may enhance therapeutic effect and lower relapsing rate in HBeAg（+） CHB patients with low ALT level， furthermore， it can decrease relapsing rate for HBeAg（-） CHB patients.

Chronic hepatitis B； Peginterferon α-2a； Adefovir dipivioxil； Anti-virus； Combined

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.014

2015-02-03） （本文编辑：周亚杰）

①江西省抚州市第一人民医院 江西 抚州 338000

②江西省宜春市人民医院

范敏

First-author’s address：The First People’s Hospital of Fuzhou City，Fuzhou 338000，China