沙利度胺治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤1例

张盈

【摘要】 弥漫大B细胞淋巴瘤是一种高侵袭性非霍奇金淋巴瘤， 大约50%的患者经过化疗可获得5年生存率， 但仍有部分患者获得短暂缓解后复发， 预后较差。总结本院收治的1例多次复发或难治性弥漫大B细胞患者的诊疗经过， 以进一步探讨复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断及治疗。

【关键词】 复发；难治性；弥漫大B细胞淋巴瘤；沙利度胺

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.02.151

1 临床资料

患者， 男性， 39岁， 3年前（2011年10月）无明显诱因出现颈肩背部疼痛， 伴胸部压痛及左上肢尺侧麻木， 并反复低热、午夜盗汗、体重减轻约5 kg， 就诊于贵州省人民医院， 行胸骨穿刺活检（2011年10月23日， NO：1117374）， 病理结果提示为：非霍奇金淋巴瘤B细胞淋巴瘤， 类型倾向于弥漫大B细胞型， 非生发中心来源。免疫组化：LCA（+）、CD3-、CD20+、Bcl-6（+-）、MUM-1（+-）、CK-、CD15-、CD34-、CD38-、CD68-、CD117-、CD138-、MPO-、CD10-、cyclinD1-、Ki-67（约30%）。血常规无异常。血清乳酸脱氢酶（LDH）高于正常（428 U/L）， 乙肝两对半结果提示：乙肝“小三阳”， 具体乙肝病毒复制量不详。诊断为：非霍奇金淋巴瘤-弥漫性大B细胞型（non-GCB亚型）胸骨及骨髓浸润IVEB期 IPI 3分， 予6周期CHOP方案及“拉米夫定 0.1 g p.o.， q.d.”抗乙肝病毒治疗， 化疗后疗效评价为：部分缓解。6个月后（2012年5月）上诉症状再次出现， 行骨髓活检示：B细胞性非霍奇金淋巴瘤， 考虑淋巴瘤复发， 予HyperCVAD方案1周期后相关症状无明显缓解， 遂调整方案为R-DICE， 4周期后上诉症状均缓解， 并予R-BEAM方案预处理后行自体干细胞移植（HD/ASCR）， 经上述治疗后疗效评价为：部分缓解。2013年2月患者扪及左颈部约“花生”大小质韧、活动、无压痛包块， 并逐渐增大， 考虑为淋巴瘤第2次复发， 予R-DICE方案1周期化疗后左颈部包块未能扪及。2个月后（2013年4月）患者因右侧上颈部出现渐大性包块就诊于本院， 颈部增强CT提示右颈部见一大小约2.0 cm×1.5 cm肿大淋巴结， 遂予颈部淋巴结放疗（处方剂量GTV：DT=42.4Gy/20f/30d， PTV：DT=40Gy/20f/30d）， 疗效评价为：部分缓解。2013年9月患者无明显诱因出现咳嗽， 胸部CT增强：左肺下叶内前基底段占位性病变。见图1。纤维支气管镜活检病理及免疫组化结果倾向于B细胞淋巴瘤。乙肝两对半：乙型肝炎E抗体（HBeAb ）0.80 PEI U/ml↑、 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）≥217.500 ng/ml↑、乙肝核心抗体（HBcAb）≥3.450 PEI U/ml↑。乙型肝炎DNA：162000 IU/ml↑。考虑患者淋巴瘤第3次复发（左肺浸润）， 因患者乙肝病毒复制量上升， 考虑化疗风险较大， 故予左侧肺部浸润病灶放疗（处方剂量GTV：DT=42Gy/20f/30d， PTV：DT=40Gy/20f/30d）。因患者院外未规律服用“拉米夫定”抗病毒治疗， 致乙肝DNA结果明显异常， 遂予恩替卡韦 0.5 g p.o.， q.d.抗病毒治疗。经积极抗乙肝病毒治疗1个月后（2014年11月）复测乙型肝炎DNA：251.29 IU/ml， 遂行R-DHAP方案两周期。经上述治疗后疗效评价为：完全缓解。见图2。患者出院后予沙利度胺100 mg p.o.， q.d.维持治疗， 并予恩替卡韦抗乙肝病毒治疗至今。随访：每3个月复查1次， 目前疗效评价仍然为完全缓解， 乙肝病毒复制量低于最低检出值。

2 讨论

弥漫大B细胞性淋巴瘤在成人淋巴系统肿瘤中占有较高比例， 在欧美国家占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]为发病率最高的一种侵袭性B细胞性淋巴瘤。其中非生发中心来源亚型较生发中心来源亚型预后较差， 但两种细胞起源亚型的治疗是相同的。给予6～8个周期的R-CHOP方案一直是初治弥漫大B细胞性淋巴瘤患者的一线治疗方案， 而对于年龄调整后的IPI（ECOG评分2～4分、Ⅲ期或者Ⅳ期、LDH高于正常值）高风险病变患者亦可在R-CHOP化疗结束后选用一线巩固方案， 即采用大剂量化疗加自体造血干细胞（HDT/ASCR）解救（2B类推荐）。该患者因自身原因未选择使用利妥昔单抗行化学免疫治疗， 且未进行自体干细胞移植解救， 仅完成CHOP方案6周期化疗， 化疗结束后疗效评价为：部分缓解， 并于6个月后出现第1次复发。因淋巴瘤复发或难治的根源主要为初始耐药及继发耐药， 故根据NCCN指南推荐， 对于适宜大剂量化疗联合自体干细胞解救的复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤患者应选用不含蒽环类的二线挽救治疗方案， 包括：磷酸二羟丙酮（DHAP）、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE， 但多项研究表明这些方案中没有任何一种方案可成为首选方案， 其中对于那些经治疗后达部分缓解及完全缓解（>6个月）后复发的患者， 可将利妥昔单抗列入二线治疗方案中， 大量研究结果显示利妥昔单抗联合二线方案均可取得较好疗效。经上述二线方案化疗后达完全缓解或部分缓解的患者应行HDT/ASCR巩固治疗（作为一类推荐治疗方案）， 一项国际大型随机三期试验也为该治疗方案提供了有力的数据支持[2]。该例患者在采用了二线化疗方案R-DICE+HDT/ASCR后取得了部分缓解。虽然自体干细胞移植提高了患者的远期生存率， 但复发率仍较高。且经HD/ASCR治疗后复发的患者， 因已连续3个方案治疗后仍发生进展， 这类患者通常很少能从现有的联合化疗方案中进一步获益。本例患者正是如此， 在经过短暂的缓解后出现第2次复发， 再次予R-DICE方案化疗后肿瘤未控， 遂予患者行个体化治疗。选择对复发的颈部淋巴结行放射治疗， 达短暂缓解后出现左肺复发， 予再次局部放疗+R-DHAP方案化疗后再次达PR， 因患者为年轻高危患者， 经采用一线及二线化疗方案、分子靶向药物、放疗、自体造血干细胞移植治疗后疗效均欠佳， 仍反复多次复发， 且每次缓解期均较短， 故结合患者经济原因选用沙利度胺维持化疗。

近年来随着肿瘤生物免疫学的迅猛发展， 研究人员们发现侵袭性非霍奇金淋巴瘤中血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor， VEGF）水平增高， 而沙利度胺通过阻断碱性成纤维细胞生长因子（ basic fibroblast growth factor， bFGF） 或者VEGF的传导而抑制新生血管生成[3]， 通过共同刺激人类T细胞， 产生直接的细胞毒性和调节免疫等作用[4]， 从而起到抗肿瘤的作用。且沙利度胺不良反应较轻， 常见的不良反应表现有嗜睡、便秘、皮疹、下肢水肿及深静脉血栓形成等。经积极处理后多数患者可以耐受， 适宜长期口服维持治疗。虽然目前对于弥漫大B细胞性淋巴瘤诱导化疗达到缓解后是否需要维持治疗及采用何种药物进行维持治疗还存在着争议， 但目前国内多个小样本的回顾性分析均显示[5-8]， 对于年轻高危或者晚期的弥漫大B细胞性淋巴瘤患者， 加入沙利度胺的治疗可延长其无进展生成期， 提示沙利度胺对复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤患者的维持治疗具有一定的临床研究价值， 但其对总生存率的影响则有待更多大规模、多中心的研究为复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤的治疗提供更多的实验及临床依据。

参考文献

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[7] 陶晓明， 李虎生， 冯翠， 等.沙利度胺联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤临床观察.肿瘤基础与临床， 2011， 24（6）：515-517.

[8] 朱贵华， 李秀梅， 庄万传， 等.沙利度胺联合ICE方案治疗复发性难治性非霍奇金淋巴瘤.现代肿瘤医学， 2014， 22（7）：1675-1677.

[收稿日期：2015-10-10]