CypA，BNP，ET-1浓度在老年慢性心衰患者中的表达及临床意义*

郭飞波(天门市第一人民医院检验科，湖北天门 431700)

慢性心衰(即慢性心力衰竭)是老年人群患病风险较高的一种危重疾病，患者在发病时血清相关蛋白多存在表达异常[1]。环亲素A(CypA)是生物界中广泛存在的高度保守的一种蛋白质，具有多种生物学活性，可刺激基质重塑，诱导心肌肥厚，减缓细胞功能衰退。脑钠肽(BNP)是由心脏分泌的一种利尿钠肽，具有利尿及调节血容量及血压稳定性的作用，是临床诊断心衰的常用指标[2]。内皮素-1(ET-1)是由血管内皮细胞产生的活性多肽，其具有收缩血管的作用，其在多种疾病的发生、发展过程中都发挥着重要的促进作用。本研究旨在明确CypA，BNP和ET-1在老年慢性心衰患者中的表达特征及临床意义，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入与排除标准：①纳入标准：慢性心衰患者符合《实用内科学》[3]中的慢性心力衰竭诊断标准，并经心电图等相关检查确诊；患者对本次研究知情了解，并签署了知情同意书。②排除标准：并发风湿免疫性疾病者；伴有先天性心脏病者；伴有血液疾病者；近期有感染病史者；凝血功能障碍者；并发恶性肿瘤者。

1.1.2 研究对象：根据上述纳入与排除标准，选取湖北省天门市第一人民医院在2015年6月～2016年6月收治的56例老年慢性心衰患者作为研究组，另选取同期在我院进行健康体检的46例健康老年人作为对照组。研究组男性31例，女性25例，年龄60～74岁，平均年龄65.3±7.2岁，病程2～28年，平均年龄6.5±2.4年，NYHA心功能分级Ⅰ级6例、Ⅱ级8例、Ⅲ级21例、Ⅳ级21例；对照组男性26例，女性20例，年龄62～73岁，平均年龄64.2±6.3岁。两组研究对象的性别构成比、平均年龄对比差异无统计学显著性意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法 两组研究对象均进行血清BNP，CypA，超敏C反应蛋白(hs-CRP)和ET-1检测。研究组患者在入院第2天，晨起采集3 ml空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min，留取上层血清，放置于-80℃的冰箱中保存待检。运用ELISA法进行BNP，CypA，ET-1检测，CypA试剂盒由上海源叶生物科技公司提供，ET-1试剂盒由北京中杉生物公司提供，BNP试剂盒由武汉博士德生物工程公司提供。使用HITACH7000-020型全自动生化分析仪，运用乳胶免疫比浊法进行hs-CRP检测，hs-CRP试剂盒由日本协和医药株式会社提供。

2 结果

2.1 BNP，CypA，hs-CRP，ET-1水平 见表1。研究组患者的BNP，CypA，hs-CRP，ET-1水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组的BNP，CypA，hs-CRP，ET-1水平比较

2.2 不同心功能分级患者的BNP，CypA，hs-CRP，ET-1水平比较 见表2。研究组不同NYHA心功能分级患者的BNP，CypA，hs-CRP，ET-1水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。BNP，CypA，hs-CRP，ET-1表达水平均随着心功能分级程度的增大而升高。

表2 不同心功能分级患者的BNP，CypA，hs-CRP，ET-1水平比较

2.3 BNP，CypA，hs-CRP三者的相关性 经相关性分析，研究组患者的血清BNP与CypA呈正相关关系(r=0.49，P<0.05)，hs-CRP与CypA呈正相关关系(r=0.57，P<0.05)，hs-CRP与BNP呈正相关关系(r=0.77，P<0.05)。

2.4 CypA与ET-1表达的相关性 相关性分析结果显示，研究组患者血清CypA与ET-1的表达呈正相关关系(r=0.53，P<0.05)。

3 讨论

近期有研究发现[4]，慢性心衰发生时，患者机体血浆中的多种蛋白表达都会发生变化，而这些蛋白表达的变化会对病情的进展产生重要的促进作用。

CypA是属亲环素家族，在生物界中分布广泛。CypA主要由细胞质表达，但也有少数的细胞核和高尔基体会表达CypA，临床研究发现CypA在多种病变情况下都会出现表达上调，发挥与细胞因子类似的作用[5]。CypA在人体中发挥着多重生物功能[6]：①CypA具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性，能够结合环孢素A介导免疫抑制。②CypA可刺激血管平滑肌细胞增殖，促使血管重塑。在机体发生血管损伤和氧化应激的情况下，CypA表达会明显升高。③CypA作为具有趋化功能的细胞因子，还可趋化损伤因子向炎症部位聚集，同时促进细胞外信号调节激酶活性，在P13K基因作用下调节新生血管平滑肌细胞生长。④CypA可结合抗氧化蛋白，影响其抗氧化活性。研究发现，在慢性心衰的病情进展过程中，肌纤维和肌细胞会被激活，同时还有部分活性氧化物质会被激活，从而出现CypA表达升高。CypA表达升高后，会诱导多种生物学反应，首先会刺激血管平滑肌细胞增生，释放大量的活性氧簇，其次还会激活单核巨噬细胞表达的多种炎症因子(如肿瘤坏死因子等)，另外还会激活金属基质蛋白(MMPs)，调节蛋白水解活性，创造有利于炎症细胞迁移的外界条件。不少国内外学者[7，8]都认为人体在处于强应激和强氧化反应的状态下，CypA表达均会明显升高，其与生长因子的信号通路位点可能相同，其能通过激活ERK1/2来促使DNA合成，从而抑制细胞凋亡。ET-1是一种缩血管物质，由21个氨基酸残基组成，是目前临床发现的缩血管能力最强的细胞因子。人体中ET-1表达水平的升高往往与炎性介质增多、CO2潴留、自由基生成增加、酸中毒、缺氧等因素有关。ET-1在心衰病变中发挥着重要作用，其作用机制包括：ET-1激活了钙通道，导致心室肌和心房肌超负荷；ET-1所具有的血管收缩作用，增加了心脏承受负荷；ET-1作用于冠状动脉等心脏供血血管时，引起血管收缩，从而影响心脏舒缩功能。通过本次研究发现，慢性心衰患者的CypA，ET-1水平比正常更高，并且不同NYHA心功能分级心衰患者的CypA，ET-1水平差异显著，心功能分级越高，CypA，ET-1水平越高。这一结果与国内相关文献报道相符，说明在老年慢性心衰的病变过程中，均有CypA和ET-1的参与，CypA，ET-1的高表达对心衰进展具有促进作用，CypA和ET-1表达水平越高预示着患者的病情越严重。相关性分析显示老年慢性心衰患者的CypA水平会随着ET-1水平的升高而升高，提示ET-1可与CypA发挥协同正向作用，促进心衰病变进展。

BNP是由32个氨基酸残基组成的多肽，主要由心室壁的神经细胞、肌细胞分泌，其在多种心脏疾病的发生与发展中都发挥着重要作用。BNP表达上调的原因可能有[9]：一方面是炎症反应引起的CO2潴留、酸中毒、缺氧等，增强了机体内皮细胞对BNP的分泌能力；另一方面是炎症反应会刺激肺巨噬细胞，促使巨噬细胞产生大量的白介素和肿瘤坏死因子，而白介素和肿瘤坏死因子的大量分泌，会进一步刺激产生BNP，造成BNP表达上调。国内有文献报道[10]，慢性心衰的发生、发展与BNP有着密切联系，BNP水平的高低与心功能分级、左室舒张末压、LVEF均有着密切联系，可将其作为诊断心衰和判断心衰预后的可靠指标。

hs-CRP是一种急性时相蛋白，主要由肝脏分泌，由IL-6调控，是一种高度敏感的验证标志物，检测hs-CRP对于能够为临床预测心血管事件提供一定的参考。本次研究发现老年慢性心衰患者的BNP，hs-CRP水平比正常人更高，同时心功能分级越高的慢性心衰患者，其BNP，hs-CRP水平越高。说明老年慢性心衰患者存在着明显的炎症反应，BNP水平的升高可能促进了慢性心衰的病情进展。相关性分析发现心衰患者的BNP水平随着CypA的升高而升高，hs-CRP水平随着CypA水平的升高而升高，hs-CRP水平随着BNP水平的升高而升高。这提示CypA与BNP可能有协同的正性作用及通路功能，其构成心衰发生、发展复杂细胞因子网络的主要成分，也提示CypA，BNP可能都是通过炎性或前炎症介质来发挥协同作用的。

综上所述，老年慢性心衰患者的血清BNP，CypA，ET-1表达明显上调，且有着密切联系，其在心衰的发生与发展中发挥着重要作用，可通过BNP，CypA，ET-1检测为临床评估老年慢性心衰患者的病变程度，为指导临床治疗提供可靠依据。

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