阿托西班与利托君治疗高龄孕妇先兆早产临床观察

阿托西班与利托君治疗高龄孕妇先兆早产临床观察

许雅娟，冉利敏，罗晓华，张莹莹，任利单，柳蕊

(郑州大学第三附属医院，郑州450052)

摘要：目的观察阿托西班与利托君治疗高龄孕妇先兆早产的效果及围生儿结局。方法接受保胎治疗的先兆早产孕妇199例，根据孕妇年龄及应用的保胎药物不同分为高龄(年龄≥35岁)阿托西班组(A组)47例、适龄(20岁<年龄<35岁)阿托西班组(B组)52例、高龄利托君组(C组)50例、适龄利托君组(D组)50例，比较各组治疗效果效果、不良反应及围生儿结局。结果①A组48 h有效率、7 d有效率及围生儿结局不及B组，两组相比，P均<0.05；A、B组两组不良反应发生率相比，P>0.05。②A、C组孕妇不良反应发生率相比，P<0.05；但A、C组48 h和7 d有效率、围生儿结局相比，P>0.05。③C组48 h和7 d有效率低于D组，其不良反应发生率、新生儿窒息率及围生儿死亡率高于D组，两组相比，P均<0.05。结论阿托西班与利托君治疗高龄孕妇先兆早产的保胎效果、围生儿结局相近，但两种药物对高龄孕妇先兆早产的保胎效果、围产儿结局均差于适龄孕妇先兆早产，高龄孕妇应用阿托西班的安全性好于利托君。

关键词：孕妇；高龄孕妇；早产；先兆早产；宫缩抑制剂；缩宫素受体拮抗剂；阿托西班；β2肾上腺素能受体激动剂；利托君

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.018

中图分类号：R714.4 文献标志码：B

基金项目：河南省郑州市科技局科研基金资助项目(CZSYJJ13022)。

收稿日期：(2015-08-28)

随着社会和经济的发展，我国孕妇年龄也呈增高趋势。高龄孕妇在妊娠合并症、早产、巨大胎儿及低出生体质量儿等方面的发生率高，属于早产的高危人群。早产是导致新生儿发病及围生儿死亡的首要原因。使用宫缩抑制剂是治疗先兆早产的主要手段，目前国内常用的药物主要包括β2肾上腺素能受体激动剂(主要为利托君)、钙通道阻滞剂、前列腺素抑制剂。但因以上药物均有不同程度的母儿不良反应，限制其在高危妊娠人群中的应用。缩宫素受体拮抗剂阿托西班是一种治疗先兆早产的安全有效的宫缩抑制剂[1]。本研究对阿托西班与利托君治疗高龄孕妇先兆早产的临床效果进行了观察。现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料2011年6月～2015年3月在郑州大学第三附属医院诊断为先兆早产的孕妇199例。入组标准：①单胎妊娠；②孕28～33周；③每20 min内出现4次宫缩或每60min内出现8次宫缩；④阴道超声测量宫颈管长度<20 mm或宫颈管进行性消退。排除标准：胎膜早破，宫口开大≥3 cm，阴道出血，子痫前期，妊娠期高血压，严重的孕妇疾病，胎儿生长受限，胎儿患有染色体疾病，羊水过少，绒毛膜羊膜炎。所有孕妇均无继续妊娠及使用宫缩抑制剂的禁忌证。根据孕妇年龄及应用的保胎药物不同，将199例孕妇分为高龄(年龄≥35岁)阿托西班组(A组)47例、适龄(20岁<年龄<35岁)阿托西班组(B组)52例、高龄利托君组(C组)50例、适龄利托君组(D组)50例。A组年龄(37±2)岁、孕(30±1)周，B组年龄(29±3)岁、孕(30±2)周，C组年龄(37±2)岁、孕(30±2)周，D组年龄(28±3)岁、孕(30±1)周；A组与C组孕妇年龄、孕周有可比性(P均>0.05)，B组与D组孕妇年龄、孕周有可比性(P均>0.05)。

1.2给药方法A组与B组给予阿托西班：首剂6.75 mg，以超过1 min的时间静脉注射；然后将阿托西班注射液20 mL(7.5 mg/mL)加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液180 mL中，以300 μg/mL的速度静脉滴注3 h，此后以100 μg/min滴速直至达到预期的抑制宫缩效果，一个总疗程不超过45 h，阿托西班总量不超过330 μg。C组与D组给予利托君：利托君100 mg加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注，使用可控制的输注装置或调整分钟滴数，开始时控制滴速使剂量达0.05 mg/min，每10 min增加0.05 mg/min(增加5滴/min)，直至达到预期的抑制宫缩效果，通常保持在0.15～0.35 mg/min(或15～35滴/min)，待宫缩停止继续输注12～18 h。各组孕妇入院即给予1个疗程的糖皮质激素治疗。当出现宫口扩张3 cm以上或发生胎膜破裂将停止应用阿托西班和利托君。不允许联合应用宫缩抑制剂。1 h后如果出现以下情况可认为产程进展，可获得补救安胎观察治疗(改用其他宫缩抑制剂):①宫缩频率增加或没有变化；②宫颈扩张增加1 cm以上。孕妇宫缩成功抑制后重新出现早产症状可给予重复治疗。

1.3观察指标及方法 观察各组孕妇的用药效果、不良反应及围生儿结局。①两组延长孕龄48 h和7 d的有效率(有效：用药后宫缩逐渐停止，宫颈口停止扩张，48 h或7 d未分娩；无效：用药后宫缩无减弱、48 h内或7 d内分娩)及分娩孕周。②母儿不良反应：孕妇恶心、呕吐、胸痛、头痛、低血压、心悸、心动过速(心率>100次/min)、眩晕、皮肤瘙痒、产后出血(胎儿分娩后24 h内出血≥500 mL)，孕妇肺水肿。③围生儿结局：新生儿体质量，新生儿窒息(5分钟Apgar 评分≤7分)，围生儿死亡(孕周≥28周的死胎、死产及产后7 d内新生儿死亡)。

2结果

2.1用药效果及分娩时孕周A组与B组、C组与D组的48 h有效率和7 d有效率相比,P均<0.05；A组与C组的48 h有效率和7 d有效率相比，P均>0.05。各组分娩时孕周相比,P均>0.05。详见表1。

表1　各组用药效果及分娩时孕周

2.2药物不良反应A组孕妇恶心4例、呕吐1例、胸痛0例、头痛3例、低血压2例、心悸1例、心动过速1例、眩晕0例、皮肤瘙痒0例、产后出血2例、孕妇肺水肿0例，B组分别为2、0、0、2、1、0、0、0、0、1、0例，C组分别为3、2、2、4、15、8、14、0、1、1、1例，D组分别为1、0、0、3、4、6、5、0、0、0、0例；A组与B组不良反应发生率相比，P>0.05；C组低血压、心悸、心动过速发生率明显高于A组，两组相比，P均<0.05；C组的低血压发生率高于D组，两组相比，P<0.05。

2.3围生儿结局A组与B组新生儿体体质量、新生儿窒息、围生儿死亡情况相比，P均<0.05；A组与C组围生儿死亡情况相比，P>0.05；C组与D组新生儿窒息、围生儿死亡情况相比，P均<0.05。详见表2。

表2　各组围生儿结局

3讨论

早产是围生儿患病及死亡的主要原因,其发生率一直在10%左右,其中自发性早产占40%[1]。目前，早产的治疗包括卧床及应用糖皮质激素、宫缩抑制剂、广谱抗生素，同时进行孕妇、胎儿监护等。宫缩抑制剂为治疗早产的重要药物。国内外广泛应用的宫缩抑制剂主要为β2肾上腺素受体激动剂(如利托君)。β2肾上腺素受体激动剂在治疗早产方面效果显著，但其对母儿的不良反应不能忽视，尤其是心血管不良反应，限制了其在临床上的应用[2]。缩宫素受体拮抗剂阿托西班是一种抗利尿激素和缩宫素的混合受体拮抗剂。目前，阿托西班是欧洲药物总署批准用于治疗早产的惟一具有特异性作用的宫缩抑制剂。因不良反应轻微、无明确的禁忌证，该药被英国皇家妇产科学院推荐为用于治疗早产的一线用药，但因其价格昂贵，限制了其在国内的广泛应用。

近年来，高龄孕妇比例增加，约占10.1%[3]。高龄孕妇早产发生率高于适龄孕妇[4,5]。早产发生机制目前尚不清楚[6]，高龄孕妇早产发生原因更为复杂。高龄孕妇保胎治疗效果较适龄孕妇差，可能与其妊娠合并症增多有关，其相关原因还需进一步研究。本研究通过对应用阿托西班和利托君保胎治疗的高龄及适龄孕妇分别进行疗效比较，结果表明,阿托西班和利托君对高龄孕妇进行保胎治疗时其48 h有效率和7 d的有效率均较适龄孕妇差，但高龄孕妇与适龄孕妇的最终分娩孕周差异并无统计学意义。高龄孕妇应用宫缩抑制剂可有效防止即刻早产，从而为高龄孕妇应用糖皮质激素促进胎儿肺部成熟及向有新生儿救护的上级医院转运赢得了机会，进而可改善围生儿结局。本研究发现，利托君与阿托西班治疗高龄孕妇先兆早产的效果差异无统计学意义，提示阿托西班治疗高龄孕妇先兆早产在疗效上较利托君无明显优势。这与国内外对适龄孕妇先兆早产的研究结论相一致[7,8]。

刘晓莉等[3]研究发现，年龄≥35岁的高龄孕妇合并糖尿病、慢性高血压、子宫肌瘤及并发妊娠期糖尿病、子痫前期、前置胎盘的风险为25～29岁孕妇的3倍以上。高龄孕妇发生合并症的风险增加，所以选择宫缩抑制剂时其安全性宜尤为重要。在治疗先兆早产的过程中，宫缩抑制剂存在不同程度的药物不良反应。阿托西班主要不良反应为恶心、心率增快，也有产后出血的报道[9]，高龄孕妇产后出血率高于适龄孕妇[3]。本研究结果表明，高龄组与适龄组应用阿托西班后的恶心、心率增快、产后出血率差异无统计学意义。高龄孕妇应用利托君后,低血压、心悸、心动过速发生率明显高于应用阿托西班者，这与阿托西班和利托君的作用机制密切相关，阿托西班作为特异性缩宫素受体拮抗剂，对子宫具有高度的特异性，因此较其他宫缩抑制剂的心血管等不良反应发生率明显降低，更为安全[10]。利托君作为β2肾上腺素受体激动剂，既能使子宫平滑肌细胞内钙离子的浓度降低，从而抑制子宫平滑肌收缩，还具有β1受体的弱兴奋作用，用药后具有明显的心血管不良反应。

王蕾香等[11]研究发现，高龄孕妇的巨大儿、低出生体质量儿和新生儿窒息发生率均高于适龄孕妇。本研究发现，高龄孕妇的低出生体质量儿、新生儿窒息和围生儿死亡发生率均高于与适龄孕妇，应用阿托西班与利托君的高龄孕妇围生儿结局并无差异。高龄孕妇妊娠结局之所以差于适龄孕妇，可能与其应用宫缩抑制剂的药效较差有关。有研究[9,12]显示，在妊娠22～28周，每延迟1 d出生的新生儿，其生存率可提高3%，若延迟妊娠达30周，则新生儿生存率可上升至90%。宫缩抑制剂的应用对延长孕周，进而改善围生儿结局有重要作用。

总之，本研究结果显示，阿托西班和利托君对治疗高龄孕妇先兆早产的疗效相当，但利托君具有更高的心血管不良反应发生风险。因此，发生先兆早产的高龄孕妇更适合应用安全性较高的宫缩抑制剂阿托西班。因高龄孕妇应用宫缩抑制剂的效果欠佳，对其应用药物的时机及剂量的选择等还需要进一步的研究及探讨。

参考文献：

[1] 冉静,黄辉萍,陈琼华,等.阿托西班治疗先兆早产的系统评价[J].中国循证医学杂志,2014(1):85-93.

[2] Shim JY, Park YW, Yoon BH, et al. Multicentre, parallel group, randomised, single-blind study of the safety and efficacy of atosiban versus ritodrine in the treatment of acute preterm labour in Korean women[J]. BJOG, 2006,113(11):1228-1234.

[3] 刘晓莉,邹丽颖,陈奕,等.孕产妇年龄对妊娠及分娩结局的影响[J].中华医学杂志,2014，94(25):1984-1988.

[4] 单君,刘海虹.高龄妊娠对母儿的影响159例分析[J].中国实用妇科与产科杂志,2006,22(10):775-776.

[5] Chan BC, Lao TT. Effect of parity and advanced maternal age on obstetric outcome[J]. Int J Gynecol Obstet, 2008,102(12):237-241.

[6] 杨慧霞,丁依玲,樊尚荣,等.早产领域的相关问题[J].现代妇产科进展,2007,16(2):81-92.

[7] 周小燕,徐望明,董兰,等.阿托西班与利托君治疗早产临床疗效的系统评价[J].中华妇幼临床医学杂志,2014(02):170-176.

[8] 刘丽丽.利托君、阿托西班、硫酸镁治疗先兆性早产的效果比较[J].中国实用医药杂志,2015(1):134-135.

[9] 谭剑平,陈慧,杜碧君,等.阿托西班在晚期流产和早产治疗中的临床价值[J].中华妇产科杂志,2008,43(2):81-84.

[10] Tsatsaris V, Carbonne B, Cabrol D. Atosiban for preterm labour[J]. Drugs, 2004,64(4):375-382.

[11] 王蕾香,阮璐璐,张莉.高龄妊娠对母儿的影响(附477例分析)[J].淮海医药,2014，32(4)：336-337

[12] Finnström O, Olausson PO, Sedin G, et al. The Swedish national prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence, mortality, morbidity and survival in relation to level of care[J]. Acta Paediatr,1997,86(5):503-511.