复方布洛肾素那敏片的制备及释放度一致性研究

复方布洛肾素那敏片的制备及释放度一致性研究

郑忠辉，张代铭，杨爱荣，滕海峰，隋双明，潘西海

(山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255086)

摘要：目的制备复方布洛肾素那敏片，并对所制备的样品与原研市售品进行释放度一致性研究，确保自制品与原研市售品释放度相似。方法采用湿法制粒和流化床干燥制备复方布洛肾素那敏片；采用高效液相色谱法进行体外释放度的检测。结果自制品在四种溶出介质中与原研市售品进行溶出曲线比对，其f2值都>50。 结论本制剂制备工艺操作简便，释放度相似更能保证自制品与市售品的质量一致性。

关键词：复方布洛肾素那敏片；湿法制粒；释放度

作者简介：郑忠辉，男，研究员，研究方向：工业药学，E-mail:zhengzhonghui@sina.com

通讯作者：滕海峰，女，硕士研究生，研究方向：药物制剂，Tel：15965528036，E-mail：haifenghsd@163.com

中图分类号：R944.4文献标识码：A

Studies on preparation of Allergy and Congestion Relief and consistency of release rate

ZHENGZhong-hui,ZHANGDai-ming,YANGAi-rong,TENGHai-feng,SUIShuang-ming,PANXi-hai

(ShandongXinhuaPharmaceuticalLimitedCompany,Zibo255086,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Allergy and Congestion Relief and compare the original commercial product Advil and as-prepared products with consistency of release rate.At the same time to ensure that the as-prepared products are consistent with release rate of Advil.MethodsAllergy and Congestion Relief was prepared by the wet granulation,drying by fluidized bed and detecting the release rate by HPLC.ResultsCompared the as-prepared products of dissolution curve to Advil in four dissolution medias,the date of f2>50.ConclusionThe preparation process was simple,and the similar release rate can ensure consistency in the quality of self-made products and Advil.

Key words:Allergy and Congestion Relief;Wet granulation;Release rate

原研布洛肾素那敏片由美国辉瑞公司开发，并于2010年5月获得FDA批准上市销售，其主要成分包含布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏。美国的研究证实了口服去氧肾上腺素具有收缩血管、消除闭塞的作用，确定了其在抗感冒药中的地位。美国已基本上用去氧肾上腺素取代了伪麻黄碱类抗感冒药。去氧肾上腺素通常以盐酸盐的形式存在，与马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚等活性成分结合后能够生成少量分子量为283的降解物[1]。这种降解物被认为是去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏的反应产物。马来酸氯苯那敏和盐酸去氧肾上腺素分别或者同时用于制剂时，测定这两种成分的方法有很多种，其中包括分光光度法[2~4]和高效液相色谱法[5～8]。

目前麦克内尔ppc的专利是将去氧肾上腺素与乳酸混合配成酸性溶液，喷到含马来酸氯苯那敏的药物与辅料组成的基底上，干燥(喷雾干燥)后再制剂。这样可以抑制去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏生成的加合物杂质[2]。为了更加适合工业化的要求，简化工艺，同时更好地抑制加合物的产生，本文根据实验设计了新的处方以及工艺过程。

1仪器与试药

1.1仪器FW100型高速万能粉碎机(天津泰斯特仪器有限公司)；HLSH2-6型湿法混合颗粒机(北京航空工艺研究所)；WK60型微型颗粒机(江苏泰兴制药机械设备厂)；DPL II型多功能制粒机(重庆精工制药机械有限公司)；SYH-20型三维运动混合机(常州市科维机械制造有限公司)；C&C800型旋转式压片机(创博佳维科技有限公司)；JGB型高效包衣机(温州市健牌药业机械有限公司)；20-AD型高效液相色谱(岛津)。

1.2试药布洛芬(山东新华制药股份有限公司，批号：14039)；马来酸氯苯那敏(河南九势制药股份有限公司，批号：140107)；盐酸去氧肾上腺素(深圳沃兰德药业有限公司，批号：PEH-121223)；微晶纤维素PH102(日本旭化成制药株式会社，批号：2394)；交联羧甲基纤维素钠(德国JRS公司，批号：3201034106)；淀粉(潍坊盛泰药业有限公司，批号：20140301)；棓丙酯(湖北中佳药业有限公司)；硬脂酸镁(聊城阿华制药有限公司，批号：20140225)；二氧化硅(湖州展望药业有限公司，批号：20140335);乳酸(无锡福祈制药有限公司，批号：20131202)；纯化水。Advil市售品(辉瑞公司，批号：R12615)；布洛肾素那敏片(自制样品，批号：140701、140702、140703)。

2方法与结果

2.1处方及工艺的筛选

2.1.1乳酸的加入方法原研布洛肾素那敏片是将去氧肾上腺素与乳酸混合配成酸性溶液，喷到含马来酸氯苯那敏的药物与辅料组成的基底上，喷雾干燥后再制剂。为了更加适合工业化的要求，简化工艺，同时更好地抑制加合物的产生，实验设计了乳酸水溶液为润湿剂，加入到原辅料混合物中湿法制粒，沸腾干燥床55~60 ℃烘干，加入硬脂酸镁混合均匀后压片，通过实验证实该工艺制得颗粒流动性已经可压性均符合要求。因此选定采用乳酸的水溶液为润湿剂。

2.1.2辅料的选择通过原辅料相容性实验，将原料分别与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、棓丙酯、硬脂酸镁、乳酸混合均匀后，放置于高温、高湿及光照条件下分别于0.5和10 d取样检测其含量和有关物质，确定其辅料为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、二氧化硅、棓丙酯、硬脂酸镁、乳酸。通过单因素试验分别考察各种辅料的用量、混合时间、搅拌及切割时间、干燥时间、干燥失重的限度，确定其关键影响因素为交联羧甲基纤维素钠、棓丙酯、乳酸的用量，采用正交试验确定其辅料的用量。

2.1.3溶出方法

2.1.3.1布洛芬溶出度测定方法取自研样品、市售样品，照《中国药典》2010年版(二部)附录ⅩC第二法，分别以磷酸盐缓冲液(pH 7.2)、0.1 mol·L-1盐酸、pH=6.5磷酸盐、水为溶出介质，溶出介质为900 mL，转速50 rpm，于10、15、20、30、45 min，取溶液5 mL，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质，经0.45 μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取布洛芬对照品，用溶出介质定量稀释制成每1 mL中约含0.22 mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.01 mol·L-1磷酸溶液(40∶60)为流动相；流速为2 mL·min-1；检测波长为215 nm。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片布洛芬的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

2.1.3.2盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏溶出度测定方法取自研样品、市售样品，照《中国药典》2010年版(二部)附录ⅩC第二法，分别以磷酸盐缓冲液(pH 7.2)、0.l mol·L-1盐酸、pH=6.5磷酸盐、水为溶出介质，溶出介质为900 mL，转速50 rpm，于10、15、20、30、45 min，取溶液5 mL，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质，经0.45 μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏对照品，加溶出介质溶解并稀释制成每1 mL中约含盐酸去氧肾上腺素11.1 μg和马来酸氯苯那敏4.4 μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1%的辛烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0)(20∶80)为流动相A，乙腈-辛烷磺酸钠溶液(取辛烷磺酸钠1.0 g，磷酸二氢铵23 g，加水1 000 mL使溶解，并用稀磷酸调节pH至3.0)(60∶40)为流动相B，照表1进行梯度洗脱，流速为1.5 mL·min-1，检测波长为215 nm。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

表1　梯度洗脱程序表

2.1.4评价指标的确定马来酸氯苯那敏和盐酸去氧肾上腺素均在水中易溶。在WHO基本药物名单中，马来酸氯苯那敏的BCS分类是3类或1类，属于高溶解药物，渗透性不确定(BA 25%～59%，有首过效应)。 盐酸去氧肾上腺素也属于水中易溶药物，渗透性不确定。而布洛芬在乙醇、丙酮、三氯甲烷或者乙醚中易溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。由于布洛芬在水中溶解性不好，因此，考察了布洛芬在不同介质的溶出度。

自研样品中盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏在15 min时溶出度均已超过85%，结果见表2~5。因此可认为自研样品与市售品溶出情况基本一致，选定布洛芬的溶出情况与原研市售品对比来评价自研样品。

表2　0.1 mol·L -1盐酸中自研品与市售品

表3　pH=7.2磷酸盐中自研品与市售品3种

表4　pH=6.5磷酸盐中自研品与市售品3种

表5　水中自研品与市售品3种成分溶出度数据比较

2.1.5处方的确定通过单因素试验分别考察各种辅料的用量、混合时间、搅拌及切割时间、干燥时间、干燥失重的限度，确定其关键影响因素为交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯、乳酸的用量。同时确定混合时间为3 min，搅拌及切割时间为2 min，干燥时间为2 h，干燥失重的限度为1.0%。

对其关键影响因素进行正交试验设计，分别设定交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯、乳酸的用量为因素A、因素B、因素C，评价指标为pH 7.2磷酸盐、pH 6.5磷酸盐、0.1 mol·L-1盐酸、水溶出介质中与原研市售品的f2值，采用L9(34)正交设计试验表。因素水平表和正交试验结果见表6和表7。(以1 000片计)。

表6　因素水平表

表7　因素水平表

由表8结果可知，其最优处方为A2B2C3。其处方见表5(以布洛肾素那敏片1 000片计)。

表8　布洛肾素那敏片的最优处方

2.2复方布洛肾素那敏片的制备称取处方量的乳酸、纯化水适量搅拌配置黏合剂，称取处方量的布洛芬(粉碎100目筛)、马来酸氯苯那敏、盐酸去氧肾上腺素、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、棓丙酯混合均匀后加入到HLSH26型湿法混合颗粒机，调整机器参数为转速800 rpm，切割速度为1 000 rpm，同时将黏合剂加至上述混合物料中，搅拌3 min。取出物料WK60型微型颗粒机过24目筛制粒，然后置DPL-II型流化床干燥器(进风温度45 ℃，风机频率为20 Hz)干燥2 h(控制水分低于1.0%)。将所得颗粒加入处方量的硬脂酸镁混合均匀后经C&C800型旋转式压片机压片，冲头直径10 mm，压力调节为7 kg。片重0.490 g(5%)。按照处方量的包衣粉及纯化水用量配置包衣液，将压好的片子放到JGB型高效包衣机中预热至45 ℃，调整喷枪进行包衣，包衣至片中增重3%~4%。制备3批样品批号分别为140701、140702、140703。

2.3释放度一致性研究

2.3.1释放曲线相似度的比较方法—相似因子法(f2)体外释放曲线是由不同时间点测定制剂的累积释放量连接而成的曲线。它可反映制剂体外的释药行为，是筛选、优化处方的重要依据。对于体内外相关性较好的制剂，体外释放曲线可直接反映药物

在体内的吸收行为。

相似因子法(f2)是FDA以及SFDA均推荐使用的用于评价固体制剂体外释放度的方法。因此，本文采用相似因子法(f2)对布洛肾素那敏片的体外释放曲线进行比较。

相似因子(f2)法计算的基本假设是受试制剂与参比制剂的累积释放度差的平方和最小，它可用来考察两条释放曲线之间的相似度。公式如下：

式中f2—相似因子；Rt—t时间受试制剂累积释放度；Tt—t时间参比制剂累积释放度；n—取样点的总数；

2.3.2相似度的比较 按照“2.1.3.1”项下方法，分别测定自制样品与原研市售品在4种介质中的溶出度，并比较两者的溶出度相似性，结果见表9。

表9　各批样品与市售品在各溶出介质中的溶出结果及溶出曲线相似性

在pH 7.2磷酸盐、 pH 6.5磷酸盐中，原研市售品及自制样品15 min时溶出度均已超过85%，可认为两条溶出曲线相似，故未列出f2。

3讨论

自制3批布洛肾素那敏片，与原研市售品Advil的溶出曲线比对，采用非模型依赖的相似因子法考察自制品与原研市售品的等效性时，f2都大于50,可以说明自制样品与原研市售品等效。

参考文献：

[1]Wong J,Wiseman L,Al-Mamoon S,et al.Major degradation product identified in several pharmaceutical formulations against the common cold[J].Anal Chem,2006,78(22):7891-7895.

[2]El-Bolkiny NM,Hana S,El-Henawee MM,et al.Derivative spectrophotometric determination of chlorpheniramine maleate in combination with etilefrine resinate or dextromethorphan hydrobromide[J].Egypt J Pharm Sci,1992,33 (1-2):31-42.

[3]Tuszynska E,Podolska M,Kwuatkowska-Puchniarz B,et al.New methods for determination of active compounds present in multicomponent antihistaminic pharmaceuticals[J].Acta Pol Pharm,1994,51(4):317-323.

[4]Barary MH,Wahbi AM.Spectrophotometric determination of chlorpheniramine maleate and chlorphenoxamine hydrochloride each in the presence of caffeine as binary mixtures[J].Drug Dev Ind Pharm,1991,17(3):457-461.

[5]Wong J,Wiseman L,Al-Mamoon S,et al.Major degradation product identified in several pharmaceutical formulations against the common cold[J].Anal Chem,2006,78(22):7891-7895.

[6]Marín A,Barbas C.LC/MS for the degradation profiling of cough-cold products under forced conditions[J].J Pharm Biomed Anal,2004,35(5):1035-1045.

[7]Marín A,Barbas C.CE versus HPLC for the dissolution test in a pharmaceutical formulation containing acetaminophen,phenylephrine and chlorpheniramine[J].J Pharm Biomed Anal,2004,35(4):769-777.

[8]Marín A,García E,García A,et al.Validation of a HPLC quantification of acetaminophen,phenylephrine and chlorpheniramine in pharmaceutical formulations:capsules and sachets[J].J Pharm Biomed Anal,2002,29(4):701-714.