氨甲环酸治疗黄褐斑

杨晓霞, 曹 莫



氨甲环酸治疗黄褐斑

杨晓霞, 曹 莫

黄褐斑； 色素沉着； 氨甲环酸； 药物治疗； 激光治疗

黄褐斑又称“肝斑、面尘、蘸黑斑、蝴蝶斑”，是一种以颜面部淡棕色至深褐色斑为主的获得性色素沉着性皮肤病，育龄期中青年女性多见，好发于额部、眉弓、面颊、颊下、鼻部及口周，也可发生于其他曝光部位，如手臂、颈部。常对称分布，片状或不规则状，边缘清楚，大小不一，表面光滑，无突起，无鳞屑，局部多无自觉症状。研究认为，其可能的影响因素有：⑴内分泌失调；⑵疾病，如甲状腺疾病；⑶过度揉搓以及过度刺激导致的皮肤屏障破坏、微生态失衡；⑷自由基损害；⑸精神、遗传因素；⑹紫外线照射、营养、药物及化妆品等。此外，环境、季节、性别、年龄及女性生理周期对其形成也有影响，其中紫外线照射最为重要[1]。

1 黄褐斑的发病机制研究

1.1 黄褐斑的细胞分子学研究

2010年，李洪武认为，黄褐斑的形成可能是由于组织细胞间的微细循环受淤阻，细胞溶解死亡、黑素含量增多等形成色素沉着所造成的皮肤损害。当人体内的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)含量不稳定时，加之外界环境恶化，细胞膜就会被氧化，产生具有毒性的过氧化脂质，同时释放大量铜离子，使色素生成加快，逐渐形成色斑。2002年，WH Kang等对56例韩国面部黄褐斑女性进行研究，对皮损区和周围的正常皮肤进行活检，发现有84.00%黄褐斑患者的皮损区黑素细胞(melanocyte, MC)数目增加。组织细胞病理学研究表明,黄褐斑皮损区表皮的MC较正常皮肤更活跃，体积增大，有突出的树突，黑素合成增多，电镜下可见MC的细胞器增多，表明MC活动性增强。这种极度活跃的MC与黄褐斑的遗传倾向有关。唐建兵等[2]取黄褐斑患者睑袋整形手术切取的外眦部色斑皮肤和周围正常皮肤，分别行HE和Fontana-Masson染色，研究黄褐斑的色素分布特点及其与正常皮肤的差异，发现黄褐斑皮损处色素主要分布在表皮基底层和钉状突，成伞状或帽样包绕在细胞核周围，表皮全层色素颗粒增加，以基底层增加最为明显。正常皮肤色素较少，角质层增厚。

黄褐斑除表皮层的变化外还有真皮层架构的改变。2009年，V Sarvjot等对43例黄褐斑患者研究发现，临床与病理的不一致率占16.20%。他们还认为，黄褐斑患者除了色素颗粒增多、表皮变平、真皮淋巴细胞浸润之外，另一显著的变化是真皮弹性组织的变性。2008年，R Hernández-Barrera等发现，弹力纤维组织的变性和出现肥大细胞是黄褐斑的特征性表现。肥大细胞被认为与日光性弹力纤维变性有关，反复紫外线照射可以增加肥大细胞数目及类胰蛋白酶，后者可能与黄褐斑出现的基底细胞液化变性有关；肥大细胞还可通过产生各种细胞因子促进新生血管形成[3]。

1.2 黄褐斑基因、调控方面的研究

由于缺乏黄褐斑皮损与相邻正常皮肤之间基因表达的数据差异，识别参与黄褐斑发病机制的异常基因，Chung等[4]对黄褐斑女性的基因进行了微阵列分析，并使用定量聚合酶链反应确认结果，黄褐斑皮损与相邻正常皮肤相比，有334个基因的表达程度有显著区别，其中，5个基因被定量聚合酶链反应证实，在黄褐斑的形成中参与激活受体的信号通路基因下调，参与神经元组件和角质层屏障功能的基因上调。Kang等[5]对黄褐斑皮肤样本进行了转录分析，发现279种基因表达上调，152种基因表达下调。此外，黄褐斑皮肤中许多黑素合成相关基因和MC标记物，如TYR、微小转录因子、酪氨酸酶相关蛋白-1等表达上调。此外，还涉及到其他一些生物途径的基因，如Wnt信号通路调控基因，参与前列腺素合成与脂肪酸代谢的基因。Kim等[6]研究发现，H19基因在黄褐斑发病中转录非编码RNA且表达下调，诱导了黑素原生成，并促使黑素从MC转移至角质形成细胞。此外，诱导型一氧化氮合酶和核因子-κB通路与黄褐斑的发病相关。Jo等[7]研究发现，黄褐斑皮损中诱导型一氧化氮合酶的表达增多。

2 氨甲环酸的作用机制及临床应用

2.1 氨甲环酸

氨甲环酸(tranexamic acid， TA)又名止血环酸，是一种纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂，是临床常用的抗纤溶止血药，有40余年临床使用史。1979年，二条贞子首先报道了TA可以治疗黄褐斑。首次开展了对TA治疗黄褐斑的研究，患者口服TA 1.5 g/d联合Vit B、Vit C和Vit E补充剂，5个月后11/12的患者有明显改善，多数患者在第4周就可以观察到治疗效果。但此时，TA治疗严重黄褐斑的作用机制尚未可知。

TA的化学结构与酪氨酸部分相似，可与酪氨酸竞争，2007年，K Maeda和Y Tomita证实，TA通过抑制se-uPA干扰TYR对酪氨酸代谢的催化作用，阻止纤溶酶原向纤溶酶转化，进而干扰MC和角质形成细胞之间的联系，减少黑素颗粒向角质形成细胞转运，最终抑制黑素合成。他们研究了TA在有和没有角化细胞生长培养基(keratinocyte-conditioned medium， KCM)中培养人类MC中的功能，在没有KCM中培养的MC，TA浓度范围为0.5～5.0 mm，表明TA抑制MC合成黑素不通过直接作用于MC，而是通过在有KCM的环境下抑制MC的激活剂发挥作用。

2.2 氨甲环酸单独应用防治黄褐斑

2.2.1 口服 2008年，SF Wu等观察256例黄褐斑患者(无对照组)口服TA 6个月，250 mg/次，2次/d。33%患者第1个月开始有改善，2个月后，另外33.0%的患者有改善；治疗6个月后，10.5%患者色素沉着减少90.0%，18.8%患者减少60.0%，51.6%患者减少30%。治疗期间，4.3%患者出现胃肠道紊乱，3.5%患者月经量减少。研究人员检查了前100例患者的凝血参数，基本上都是正常的。治疗期间未发现黄褐斑恶化，治疗结束后6个月，有7例患者出现了不同程度的复发，一些患者除黄褐斑外，还存在如雀斑、老年斑等其他色素沉着性疾病，黄褐斑被治愈，而其他皮损并未改变，由于本研究未提及复发后是否可再次服用TA及是否依然有效，故有待进一步研究。同年，E Mafune等观察，口服TA 750 mg/次，3次/d，与口服8周安慰剂进行对比。比较临床照片，TA组76/99黄褐斑患者有改善,而安慰剂组只有27/100患者有改善(P<0.001)。治疗组中有1例患者出现短暂的胸部不适。Shin等[8]的实验结果表明，口服TA可以增强脉冲激光和QSNY激光在治疗黄褐斑上的效果，并降低发生炎症后过度色素沉着的风险。Kato等[9]研究发现，口服TA在预防Q-开关红宝石激光治疗后炎性色素沉着方面的作用并不显著。但也有病例报道显示，口服TA在抑制炎性色素沉着方面有一定的作用[10]。

2.2.2 局部应用Kanechorn等[11]用单盲的方法观察并比较了局部应用5%TA或其赋形剂治疗黄褐斑的疗效。23例双侧表皮型黄褐斑患者除每天早晨使用指定防晒霜外，一侧面部外用5%TA，另一侧外用赋形剂，2次/d，持续12周。根据黄褐斑面积及严重程度指数(melasmaareaandseverityindex,MASI)客观评价色素沉着和红斑，同时调查医患的治疗满意度。18例患者治疗12周后，与基线相比单侧或双侧面部MASI均下降，双侧面部的MASI评分也有显著下降。尽管使用TA的一侧红斑消退明显(P<0.05)，然而在减轻色素沉着方面，TA凝胶不高于赋形剂，二者并无差异(P>0.05)。

Na等[12]评价了口服TA联合局部应用TA治疗黄褐斑的疗效。25例女性黄褐斑志愿者口服TA片[3次/d，每次2片，并且每日2次局部涂抹TA搽剂(含2%TA和2%烟酰胺)]，共8周。采用皮肤黑素和血红素测试仪测定受试者皮肤色素沉积和红斑程度，记录黑素指数和红斑指数，发现TA可以减少黄褐斑相关的色素沉着，皮损处的黑素指数改善有统计学意义(P<0.05)，红斑指数也有改善但无统计学意义(P>0.05)。有趣的是，皮损处有改善，皮损周围却出现了上述两种指标的恶化，目前尚不清楚是何种机制。

2.2.3 皮内注射 2006年，JHLee等首先报道使用局部微针注射TA治疗黄褐斑的临床观察，100例患者局部麻醉后，于皮损处皮内显微注射TA0.05ml/cm2(4mg/ml，1次/周)，治疗12周。有85例患者完成了治疗，9.4%患者获得明显改善(减轻51.00%～75.00%)，76.50%患者获得一般程度改善(减轻26.00%～50.00%)，14.10%患者获得轻微改善(减轻0～25.00%)。从第8周开始MASI、黄褐斑面积和严重程度指数显著降低(8周时由13.22降至9.02，12周时再降至7.57，P<0.05)。该研究表明，皮内注射TA有效且不存在刺激和过敏的缺点。Budamakuntla等[13]将60例黄褐斑患者平均分为两组，分别用微针和显微注射法予局部皮损内注射TA(4mg/ml)，微针组予0.5～1.0ml注射于皮损处；显微注射组予0.05ml/cm2，1次/月，共3次，随访3个月。结果微针组和显微注射组MASI评分分别提高了44.41%和35.72%，改善达50.0%以上的分别为41.38%和26.09%。两种方法疗效显著，不良反应轻微，但以微针注射法疗效更佳。黄高敏等对40例女性黄褐斑患者采用30号胰岛素注射器针头皮内注射TA，1次/2周，6次为1个疗程。随访3个月，基本治愈5例，显效22例，有效9例，无效2例，无复发，总有效率为71.04%，患者及医师均满意。2.2.4 静脉滴注 钱晓莺等[14]尝试使用静脉滴注TA的方法对黄褐斑进行治疗,0.75g/次，2次/周；另一组口服TA0.25g/次,2次/d。两组同时联合外用3%TA注射液于皮损处并轻柔按摩，2次/d，连续治疗6个月。研究结果表明，静脉滴注TA治疗黄褐斑平均起效时间(21.2d)较口服组(52.6d)更快。口服TA治疗黄褐斑更方便，但应坚持6个月以上。

2.3TA与其他疗法联合应用防治黄褐斑

2.3.1TA联合激光 目前有多种激光可以治疗黄褐斑，但也存在疗效不理想及术后复发等问题，有学者尝试使用TA与激光联合应用以提高疗效。Cho等[15]对51例黄褐斑患者首先进行强脉冲光治疗，随后2～3周，对实验组的24例黄褐斑患者进行了3、4次大光斑低能量Q开关Nd:YAG1064nm激光治疗，1～2周1次，同时口服500mg/d的TA用于激光的辅助治疗，与27例只接受激光治疗的患者进行比较。两组间基线具有可比性，差异有统计学意义(P<0.05)，激光组修正的MASI得分在统计学上显著低于TA联合治疗组(P<0.05)。Shin等[8]将48例黄褐斑患者分为两组：联合治疗组和激光治疗组。所有患者均接受两次大光斑低能量Nd:YAG1064nm激光治疗，联合治疗组的患者同时口服8周TA。治疗结束后4周，两组的平均MASI得分都较基线有明显的下降，且联合组患者的总体临床改善度得分较单独激光治疗组多。因此认为，大光斑低能量1064nm激光治疗黄褐斑疗效明显，与TA联合治疗效果更佳。

2.3.2TA联合其他药物 陈姮如和邓列华[16]将100例面部黄褐斑的患者分为两组，治疗组使用TA0.25g注射液+谷胱甘肽1.20g+VitC5.00g静脉滴注8周，对照组仅用后2种药物滴注8周。治疗组总有效率为92.00%，对照组总有效率62.00%。两组疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。徐萍和单敏洁将60例女性黄褐斑患者随机平均分为两组。两组均予中药汤剂口服治疗，2次/d，治疗组同时口服TA0.5g/d，共12周。治疗组基本治愈率为43.30%，有效率为66.70%；对照组基本治愈率为10.00%，有效率为30.00%，两组疗效差异有统计学意义(P<0.05)。此外，国内有学者尝试口服TA配合脉冲激光及中药联合治疗黄褐斑[17]，148例患者中，有效率为98.60%。该研究为我们拓宽黄褐斑的治疗思路起到了启迪作用。

3 TA的安全性及严重不良反应

经过多种途径，使用不同剂型、剂量TA在治疗黄褐斑方面被认为是较安全的，并且大量临床实验研究并未发现明显不良反应，但也曾有严重并发症的报道。在已有研究中，TA治疗黄褐斑的剂量通常为500～750mg/d，只有出血性疾病的1/9～1/3，结果均显示耐受性较好。仅2010年报道了1例TA引起过敏性休克[18]，2013年1例使用TA导致药物中毒性表皮坏死松解症的病例[19]。Wu等[20]证实了口服TA是一种有效且安全治疗黄褐斑的方法，部分患者出现了不良反应，如肠胃不适(5.40%) 和月经过少(8.10%)，但未发现严重的并发症发生。长期口服TA可取得预期效果，但对内脏损伤有潜在风险，禁用于系统性疾病及凝血功能障碍患者。一些学者提出，使用TA的其他禁忌证还包括怀孕、哺乳、凝血问题、近期使用抗凝药物治疗，如阿司匹林、氯吡格雷等。TA在用于治疗黄褐斑时，考虑到该药是否会使血液处于高凝状态进而促进血栓的形成，有学者观察了其治疗前后凝血功能指标和血液流变学指标，并调查女性经期天数，发现上述指标在治疗前后并无显差异。

TA不论作为单独用药，还是与其他治疗方法结合，其对黄褐斑的防治作用都是毋庸置疑的。目前，我国制剂公司全球首创了TA的经皮透药载体----巴布贴，经过了黄褐斑皮肤的临床观察实验，具有很好的效果，此类制剂不仅能够达到局部治疗目的，提高疗效，而且能减少不良反应，应用前景良好。

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050051 河北 石家庄，河北医科大学第三医院 整形外科 第一作者：杨晓霞(1988-)，女，河北张家口人，硕士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.03.017

2015-12-23)