慢性肾脏病患者血清胱抑素C水平与心室重构的研究进展

胡曦月，甄怀蒙

慢性肾脏病患者血清胱抑素C水平与心室重构的研究进展

胡曦月1，甄怀蒙1

近年来慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）患者的病死率及远期预后受到越来越多的关注，其中44%～51%死于心血管疾病。近期研究证实，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（胱抑素C，Cystatin C，CysC）可作为慢性肾脏病患者心血管事件和死亡率的预测指标，可有效预测心脏结构及心功能情况［1］，进而采取有效干预措施，最终改善CKD预后。本文就血清胱抑素C的合成代谢，对慢性肾脏病患者心室重构的影响机制及相关治疗进展做如下综述。

1 CysC的合成代谢及影响因素

CysC是最强的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，有“管家基因”之称，又称为γ微量蛋白。1961年Clausen在人的脑脊液中发现了CysC的存在。1983年Nastasi等［2］第一次在蛋清中分离得到CysC，它是由122个氨基酸组成的低分子量、非糖基化的碱性椭圆形蛋白质，相对分子质量13103，等电点为93t21，其编码基因位于20号染色体短臂13区2带，长约4.3 KB，包含3个外显子和2个内含子，G+C含量为73%［3］。CysC的mRNA表达无组织特异性，几乎能在机体所有组织器官的有核细胞中恒定表达，是典型的分泌型蛋白质。CysC的唯一清除器官为肾脏，可被肾小球滤过膜的机械屏障与电荷屏障滤过，且在近曲小管几乎全部被重吸收后降解，不再进入血液循环，也不被肾小管分泌。因此血清CysC水平主要是由肾小球滤过率来决定的［4］。早期研究发现年龄、性别、炎症、肌量等因素不能对血清CysC水平造成影响。而近年来大量研究发现，性别［5］、炎症［6］、体质指数［7］、肾炎、肾肿瘤、高血压［8］、心脑血管疾病［9］、甲状腺功能［10］、吸烟史、C-反应蛋白和种族人群［11，12］等因素都可能影响血清CysC水平，但尚存争议。

2 胱抑素C与心室重构关系的研究进展

心室重构是由Baumbach等［13］于1989年首次提出的。心肌损伤导致的心室形状、室壁厚度、组织结构等的变化即为心室重构。心肌主要包含心肌细胞和成纤维细胞。在病理学上心室重构表现为心肌实质和间质的重构。心肌实质变化表现为心肌细胞代偿性肥大及心肌凋亡、坏死所导致的细胞丧失，使心脏结构、功能等发生改变。心肌间质变化指成纤维细胞增生、胶原沉积、间质纤维化等细胞外基质的重构。心室重构的发生、发展是一个复杂的病理过程，涉及RAS系统，免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关［14］。早期人们对心室重构的研究方向主要集中在对心肌细胞异常的预防和逆转方面。近年来人们意识到心脏成纤维细胞（CFS）产生的细胞外基质（ECM）蛋白在心室重构的发生发展过程中也起到关键作用。心脏成纤维细胞产生分泌Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维蛋白，其不断合成和降解是一个动态平衡的状态。若其平衡状态被破坏，胶原组织降解大于合成时，胶原蛋白破坏，导致生理胶原蛋白支架的破坏；相反，合成大于降解时，心肌细胞间质和血管周围的胶原蛋白积累、变性，导致纤维化，纤维网络破坏，心肌细胞排列紊乱、连接松散，引起ECM重塑，进而引起心室结构的改变。

存在于心肌细胞并参与胶原蛋白降解的六大酶系中的半胱氨酸蛋白酶及其抑制剂参与胶原降解与合成。半胱氨酸蛋白酶包括组织蛋白酶B，S，L和K（Cat B、S、L、K）等，它们从溶酶体的酸性环境中被激活释放到细胞外时，降解ECM蛋白。CysC、D、S和SA均是内源性组织蛋白酶抑制剂的一种分泌型蛋白。其中以CysC为代表，是最强的内源性抑制物。Sarnak等［15］研究发现CysC基因可在心脏组织中表达调控，并推断在心肌缺血、坏死等病理状态下，CysC被释放到循环血液中。为证实胱抑素C对ECM确实起重塑作用，Xie等［16］采用酶普法得出的结论已排除CysC影响MMPs的可能性，得出组织蛋白酶可直接降解I型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白和纤维连接蛋白，或间接活化uPA的可能。不论在长期给予多柔比星处理或是左前降支（LAD）冠状动脉闭塞构建的心力衰竭小鼠模型中，心肌CysC浓度均增加，且与Cat B活性的局部抑制和I、Ⅲ型胶原以及纤连蛋白积累相关联，采用基于鸟枪法蛋白组织学的LC-MS/ MS、Western印迹等检测方法。研究表明CysC能紧密结合Cat B，从而减少Cat B的酶原转化为其活性形式，抑制Cat B活性，由于Cat B可降解ECM蛋白，从而导致I、Ⅲ型胶原以及纤连蛋白积累。

半胱氨酸蛋白酶和CysC间的不平衡已在人类动脉粥样硬化和动脉瘤主动脉病变中被证明。陈琳等［17］研究发现，Cat S和Cat K与压力负荷性心肌肥厚的左心室重构有关联。黄茵等［18］进一步研究发现，在心脏重构的过程中，Cat S、Cat K表达增加，CysC 水平亦随之升高。可见，CysC在压力负荷性心肌肥厚的心室重构过程中起到重要作用。Watanabe等［19］在对60例原发性高血压患者的研究中发现，胱抑素C与左室质量指数有明显相关，血清CysC水平的升高会引起高血压患者的左室肥厚和心肌纤维化的改变。朱志芳等［20］研究得出慢性心力衰竭（心衰）患者的血清CysC水平既能预测心功能分级，又能反映心室重构的严重程度，是慢性心衰的一个预测因子。美国一项139例研究对象的临床研究［21］表明CysC升高先于左心室舒张功能障碍、右心室收缩功能障碍的关系。这些研究结果提出重点必须放在组织蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂之间良好平衡和调节方面，病理的不平衡状态是由于胶原纤维的不足或过度降解和心肌细胞外基质的其他结构组成，从而形成心室重构。

3 慢性肾脏病患者血清CysC水平对心室重构的预测价值

大量文献报道，CysC对肾功损伤预测的敏感性明显优于肌酐，是检测早期GFR改变的首选指标［22，23］。2012年KDIGO指南正式推荐对于无蛋白尿和缺乏肾损伤标志的患者建议加测CysC浓度估算GFR 。在CKD的诊断和治疗上，血清CysC可早期检测肾功能变化，对于延缓发展为尿毒症和相关并发症，尤其是心脑血管疾病等，有着重要意义。在没有肾损伤或肾功能障碍的大量动物实验中发现，血浆中的CysC增加与心肌中CysC增加呈正相关。血液中的CysC通过肾小球过滤降解。在某种意义上说，由于肾小球滤过率降低，在循环血液中的CysC水平升高，心脏表达的CysC浓度也增加，从而导致心室重构。有助于以左室肥厚的高患病率和在慢性肾脏病患者中心功能下降的观察指标。武晓春等［25］在单、多因素模型研究中得出结论，血清CysC水平越高，肾损害越重，出现左室肥厚的概率越大。Waheed S等［26］研究在以肌酐估算的GFR＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年患者中，当CysC＞1 mg/L时，心血管疾病和死亡的风险即可增加。黄蔡华等［27］认为血清CysC水平可作为高血压患者的肾脏、心脏、血管等靶器官损伤严重程度的指标。因此，在慢性肾脏病患者循环血液中的CysC水平可作为左心室生长和功能障碍的心肌重塑的一种机械的生物标志物。

4 降低血清CysC水平的治疗

对于使用药物降低血清CysC水平没有明确的实验研究及循证医学的统计，仅有部分中药制剂的临床研究，例如海昆肾喜胶囊、肾康栓等［28，29］。研究表明，血清CysC水平是血液透析去除毒素的一项有效标记物，可提示透析质量的改进情况，并降低短期和长期血液透析相关并发症［30］。国外文献报道，患者行规律低通量透析，透析前CysC水平为（5.97±2.10）mg/L，透析后Cys C为（8.25±1.85）mg/L，CysC下降率为38%［31］。传统低通量（LF）透析可有效清除小分子溶质，对于中分子量物质无明显清除作用。而高通量（HF）透析可更有效除去小的水溶性尿毒症化合物及中分子量物质。作为中分子量（500-60，000之间分子量）物质的CysC，高通量透析可明显降低其水平［32］。叶志明等［33］发现普通透析后血清CysC水平反而增高，考虑可能为脱水后血液浓缩引起；还发现不同透析膜材料中三醋酸纤维膜和聚砜膜对其清除率无影响。还有研究发现血液透析组较腹膜透析组高［34］。而余伍中等［35］临床研究表明在相同脱水量下，血液透析和血液透析+血液灌流不能有效清除血清CysC。

5 问题与展望

影响血清CysC水平的因素还存在广泛争议，需进一步研究明确。

［1］ Satoru S，Ichikawa K，Yamada K，et al. Serum cystatin C level is associated with left atrial enlargement， left ventricular hypertrophy and impaired left ventricular relaxation in patients with stage 2 or 3 chronic kidney disease［J］. Int J Cardiol，2015，190:287-92.

［2］ 杨兴虎，王启贤. Cystatin C与心血管疾病关系的研究进展［J］. 临床医学，2012，32（12）:105-8.

［3］ Mussap M，Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C［J］. Crit Rev Clin Lab Sci，2004，41（5-6）:467-550.

［4］ Lopez-Giacoman S，Madero M. Biomarkers in chronic kidney disease，from kidney function to kidney damage［J］.World J Nephrol，2015，4（1）:57-73.

［5］ Horio M，Imai E，Yasuda Y，et al. Performance of serum cystatin C versus serum creatinine as a marker of glomerular filtration rate as measured by inulin renal clearance［J］. Clin Exp Nephrol，2011，15（16）: 868-76.

［6］ Okura T，Jotoku M，Irita J，et al. Association between cystatin C and inflammation in patients with essential hypertension［J］. Clin Exp Nephrol，2010，14（6）:584-8.

［7］ Stevens LA，Schmid CH，Greene T，et al. Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels［J］. Kidney Int，2009，75（6）:652-60.

［8］ Wei L，Ye X，Pei X，et al. Reference intervals for serum cystatin C and factors influencing cystatin C levels other than renal function in the elderly［J］. PLoS One，2014，21:9（1）:e86066.

［9］ Hoke M，Amighi J，Mlekusch W，et al. Cystatin C and the risk for cardiovascular events in patients with asymptomatic carotid stherosclerosis［J］. Stroke，2010，41（4）:674-9.

［10］ Kotajima N，Yanagawa Y，Aoki T，et al. Influence of thyroid hormones and transforming growth factor-βl on cystatin C concentrations［J］. Int Med Res，2010，38（4）:1365-73.

［11］ Knight EL，Verhave JC，Spiegelman D，et al. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement［J］. Kidney Int，2004，65（4）:1416-21.

［12］ 高阳，杨国杰. 胱抑素C及转化生长因子β1与心血管疾病［D］. 郑州大学第一附属医院.2013.

［13］ Baumbach GL，Heistad DD. Remodeing of cerebral arterioles in chronic hypertension［J］.Hypertension，1989，13（6 Pt 2）:968-72.

［14］ 梁逸强，潘朝锌，何新兵，等. 心室重构发病机制的研究进展［J］. 河北医药，2013，35（24）:3781-4.

［15］ Sarnak MJ，Katz R，Stehman-Breen CO，et al. Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults［J］. Ann Intern Med，2005，142（7）:497-505.

［16］ Xie L，Terrand J，Xu B，et al. Tsaprailis G，Boyer J，Chen QM.Cystatin C increases in cardiac injury:a role in extracellular matrix protein modulation［J］. Cardiovasc Res，2010，87（4）:628-35.

［17］ 陈琳，鹿庆华，王光允，等. 组织蛋白酶S、K和胱抑素C在压力负荷性心肌肥厚大鼠左心室重构中的表达［J］. 中华高血压杂志，2010（5）:444-9.

［18］ 黄茵，黄涌泉，薛金方，等. 原发性高血压患者血清胱抑素C与心脏重构的关系［J］. 中华临床医师杂志，2013，7（24）:11136-9.

［19］ Watanabe S，Okura T，Liu J，et al. Serum cystatin C level is marker of end organ damagein patientswith essential hypertension［J］. Hypertens Res，2003，26（11）:895-9.

［20］ 朱志芳，于占文，郝兆星，等. 慢性心力衰竭患者血清胱抑素C与心室重构的相关性［J］. 中国医师杂志，2014，16（3）:396-8.

［21］ Tang WH，Van lente F，Shrestha K，et al. Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure［J］. Card Fail，2008，14（5）:394-9.

［22］ Shlipak MG，Matsushita K，Ärnlöv J，et al. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function［J］. N Engl J Med，2013，369（10）:932-43.

［23］王海燕. 肾脏病临床概览［M］. 北京：北京大学医学出版社，2010:18-20.

［24］ 赖玮婧，刘芳，付平. 慢性肾脏病评估及管理临床实践指南解读--从K/DOQI到KDIGO［J］. 中国实用内科杂志，2013，33（6）:448-53.

［25］ 武晓春，方奕. 119例合并高血压的中重度慢性肾脏病患者心脏彩超评价心脏结构和功能的临床研究［J］. 中国中西医结合肾病杂志，2013，14（10）:886-9.

［26］ Waheed S，Matsushita K，Astor BC，et al. Combined association of creatinine， albuminuria， and cystatin C with all-cause mortality and cardiovascular and kidney outcomes［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（3）:434-42.

［27］ 黄蔡华，彭绍蓉. 高血压患者血清胱抑素C与心室重构的相关性［J］. 中华老年心脑血管病杂志，2013，15（9）:979-80.

［28］王响艳，褚以德，刘文花，等. 海昆肾喜胶囊对慢性肾脏病早期血清胱抑素C的影响［J］. 河北北方学院学报（自然科学版），2014，30（3）:71-3.

［29］ 汪力，王少清，高芳，等. 肾康栓治疗慢性肾脏病30例［J］. 陕西中医，2014，（12）:1586-8.

［30］ Campo A，Lanfranco G，Gramaglia L，et al. Could plasma cystatin C be useful as a marker of hemodialysis low molecular weight proteins removal？［J］. Nephron Clin Pract，2004，98（3）:c79-82.

［31］ Krishnamurthy N，Arumugasamy K，Anand U，et al. Effect of hemodialysis on circulating cystatin C levels in patients with end stage renal disease［J］. Indian J Clin Biochem.2010，25（1）:43-6.

［32］ Maheshwari KU，Santhi S，Malar RJ. Cystatin C:An alternative dialysis adequacy marker in high flux hemodialysis［J］. Indian J Nephrol.2015，25（3）:143-5.

［33］ 叶智明，史伟，梁馨苓，等. 不同透析方式及透析膜对清除血清胱抑素 C 的效果比较［J］. 新医学，2006，37（6）:362-3.

［34］ 沈立婷，崔明姬. 血清胱抑素C与终末期肾病患者心脑血管并发症的相关性研究［D］. 吉林大学，2014.

［35］ 余伍中，高国胜，朱腊荣. 不同透析方式对血清胱抑素C清除效果的比较［J］. 国际移植与血液净化杂志，2012，10（2）:23-5.

本文编辑：孙竹

甄怀蒙，E-mail:zhhmxs253@163.com

R541

A

1674-4055（2016）01-0119-03

1010051 呼和浩特市，解放军第253医院心肾内科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.36