国外干细胞产品监管现状及对我国的启示

姜天娇，　孙金海



国外干细胞产品监管现状及对我国的启示

姜天娇，孙金海

【摘要】对国际干细胞产业现状以及产品监管程序进行介绍，分析了我国干细胞产业发展及管理现状，对我国干细胞产业监管政策提出了建立统一、规范的质量检验标准，明确监管单位具体分工；制定干细胞临床研究法规，加强监管力度和审批公开透明度；加强干细胞技术管理国际交流合作；加强管理部门引导工作，开展干细胞技术教育等对策建议。

【关键词】干细胞产品；监管；政策

干细胞(stem cell，SC)是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，存在于早期胚胎、骨髓、脐带、胎盘和部分成体组织中，具有再分化成多种类型细胞和组织的潜力[1]。近年来，国内外以干细胞为基础的治疗研究发展迅速，尤其是在关节软骨修复、糖尿病、退行性疾病等领域，已开展了多项临床治疗[2]。作为新型生物治疗产品，大多干细胞产品均处于临床治疗研究前期，存在许多与其产品特性、使用相关的、难以确定和控制的内源性和外源性风险因素[3]，这使得干细胞应用监管方面显得至关重要。我国干细胞研究尚缺乏正规的临床研究以及质量监管，只有把干细胞的规范化做好，才能提供更安全有效的干细胞治疗，从而惠及患者。

1国外干细胞产品监管现状

目前，在干细胞技术应用领域，美国、欧盟、日本、韩国等地的发展较为领先，相应的干细胞产品监管政策也较为完善，现对以上几个主要国家的干细胞产品监管状况进行概述。

1.1美国

美国在干细胞研究领域保持着全球领先地位。虽然由于宗教信仰和政党政见不统一等原因，干细胞研究几经废立，但随着美国新政策的解禁和产业界对干细胞治疗的大力支持，美国干细胞产业呈现加速发展的态势，已有3种干细胞产品上市[4]。但美国权威人士认为，干细胞产品或药物的发展太过迅速，无论是对患者还是该技术的发展都存在一定风险[5]。这些风险往往会发生在第一次人体试验中。所以，为了规范干细胞产品介入临床治疗，美国干细胞应用监管体制发挥的作用越来越重要[6]。

美国食品药品监督管理局(FDA)把干细胞临床应用归类于细胞疗法。FDA负责保证生物制品的安全、纯度、效力和有效性，干细胞临床试验、干细胞治疗、干细胞产品生产、销售等环节均由FDA下属的生物制品评估与研究中心(CBER)负责监管。美国的干细胞产品审批过程和时间与其他生物制品药品一致，但是具体审查的关注点可能会因产品而异[7]。美国在干细胞治疗早期临床试验和监管方面有大量的经验，其管理主要集中在3个基本方面[8]：①限制从捐赠者到接受者传染病传播的风险；②建立生产质量管理规范，使感染的风险降到最低；③负责收集干细胞制品在加工过程中的安全性及有效性证明。目前，美国FDA正在努力与其他国家的监管部门探索国际干细胞治疗领域共同的管理制度，以求在全球干细胞产业进行统一监管，促进其安全、规范发展[9]。

1.2欧盟

欧盟将干细胞产品归为新型治疗产品(ATMP)，所有的干细胞产品均适用于新型医疗产品规范。干细胞产品审查时间与其他医疗产品一样，评估需要最多210天，由欧盟集中审查。欧洲药品管理局(EMA)和新型医疗委员会(CAT)负责干细胞治疗产品上市许可的审查申请，包括治疗产品分类和认证，并向开发人员提供科学建议。在干细胞治疗应用的监管上，欧洲重视科学立法、政府引导、行业治理，实行行业管理机构之间无缝对接的监管，提供必要的政府服务，使生物科技企业和医疗机构能够更安全、科学、有效地研发干细胞产品[10]。欧盟于2004年颁布有关人体组织和细胞研究及应用的母指令(The Parent Directive)，为成员国相关立法提供了一个制度框架[11]；2006年颁布2个技术指令，为成员国相关立法提供了详细的技术基准，3个指令合称为细胞指令(EUTCD)。

欧盟各成员国均按照指令严格落实。以英国为例，在英国卫生体系(NHS)下，药品不能直接进入市场[12]，英国在干细胞技术产品及药品监管上成立了人体组织管理局(HTA)及药品和保健产品监管署(MHRA)两个监管机构。HTA是由卫生部设立的具有执法和监管职能的非政府部门公共机构，规定干细胞基础研究和临床应用的各种标准，负责监督干细胞采集、处理、储存、分配以及患者的知情同意和临床治疗；MHRA是卫生部的执行机构，属于政府机构，负责监管干细胞产品的生产、加工、销售、评估及授权、不良反应监测，并根据不同的对象制定了一系列指南文件。HTA和MHRA规范有序的运作有效地确保了干细胞产品合理、安全的研发，积极推动了干细胞产业的发展[13]。欧盟表示，监管部门需谨慎平衡干细胞产品早期介入临床应用给患者带来的价值和无效药物的不良反应及其他风险的关系。研发商必须向监管部门提供与质量、安全和效力相关的证据，确保所有的药品安全、有效并且质量优良等。

1.3日本

日本的再生医疗实用化研究在亚洲处于领先地位。由于积极的社会支持和不断增长的社会投资，目前日本拥有众多世界级领先的干细胞研究项目[14]。同时，日本政府支持研究所和大学从事干细胞产品及技术研究，鼓励聘用精通西方专利系统、有海外工作经历的专家，对日本研究机构提供干细胞专利应用战略咨询[15]。在干细胞基础研究领域，日本政府从积极和长远的角度，在干细胞伦理、准则和社会应用等方面制定了有约束力的指导方针。日本卫生劳动福利部于2001年组织了干细胞临床研究专家委员会，集中讨论了干细胞技术临床应用的限制范围、临床评估系统、技术向临床转移以及其衍生产品的监管多个问题。2006年制定了关于干细胞应用安全和有效性的指导方针，以及对投资商和病人的伦理指导和知情同意制度，以确保治疗的安全、透明度以及隐私的保护。这两项指导确定了日本干细胞研究的双重评审系统[16]。

日本把干细胞临床试验分为疗效试验和临床研究2类，但日本的监管部门不参与临床研究，在一定程度上限制了其积累审查经验的机会[17]。在胚胎干细胞应用方面，日本成立了人类胚胎研究专家委员会，并制定了《人类胚胎干细胞研究准则》，规定日本各个协会的伦理委员会和国家的检查标准，每个伦理委员会通过的研究草案都要被详细地检查[18]。

1.4韩国

韩国政府大力支持投资干细胞研究，韩国总统把干细胞产业形容为国家经济的“新增长引擎”，计划在2015年将干细胞研究的经费提高到9 800万美元，建立至少5个世界级研究团队[15]。在韩国，干细胞产品由韩国FDA进行监管，以确保产品的安全和有效性[19]。为了培育生命科学和生命技术，韩国颁布了生物伦理和生物安全法，并采用该法对干细胞产品进行集中监管[20]。该法案允许胚胎干细胞的研究，尤其支持成体干细胞的研究，同时也允许治疗性克隆，但禁止生殖性克隆和不同种族间精胚的转移。韩国国家生命伦理委员会对干细胞产品的类型、对象以及使用胚胎或人类胚胎干细胞的来源进行监管，国家卫生部部长提出具体审批意见[21]。韩国政府推出了关于推进干细胞产业投资发展的政策，通过立法来简化干细胞治疗产品授权的过程，减少干细胞产业化发展的障碍。目前，韩国已上市了3种干细胞药物，在国际干细胞产业范围内取得了显著的成绩。

2国际干细胞产业化现状与趋势

2.1干细胞治疗市场现状

以干细胞技术为主的再生医学为人类攻克重大疾病、延长寿命带来重大希望，干细胞治疗领域已具备广阔的市场规模，形成了细胞治疗、脐带血库和新药筛选3大市场板块。预测未来20年内，干细胞医疗市场的全球规模将迅速增长，如果将药物等有关的干细胞医疗产业计算在内，全球2020年前后干细胞年全球市场规模可达4 000亿美元[22]，是21世纪世界重点战略性新兴产业之一。

2.2干细胞产业化现状

干细胞的诱人前景促使众多企业和社会资本纷纷进入相关领域，美国、英国、日本、韩国等国家的干细胞企业和研究机构纷纷加大投入，试图占领干细胞研究和应用的制高点。以美国为例，干细胞治疗申请专利中，2001年有86项，2006年有446项目，2011年达到764项[8]。但目前国际上获批上市的干细胞产品只有9种，其中4种为干细胞药物，5种为非药品类干细胞产品，美国3例，韩国3例，欧盟、澳洲、加拿大各1例。其中欧美国家批复的干细胞产品以非药品类干细胞产品为主，韩国的3项均为干细胞药物[23]，干细胞产品批复时间均集中在2009—2012年。由此可见，当前为干细胞产业的发展良机，世界范围内的干细胞研究正在推动一轮新的医学革命。

2.3干细胞产业化趋势

目前国际上干细胞发展主要有以下几个趋势：国际干细胞产品开发呈加快趋势，其中欧美国家主要以干细胞产品为主，亚洲地区韩国主要以干细胞药物为主；各国顺应国际发展，制定相关政策放宽对干细胞研究的限制，为干细胞产业的发展铺平道路，促进其产业化发展；对干细胞治疗的安全性、干细胞技术临床应用的监控和管理愈加重视。

3我国干细胞产品管理现状

3.1我国干细胞临床应用现状

近年来，我国政府及科学界对干细胞技术高度重视，干细胞基础领域和临床研究都迅速发展，建立了多家产业化基地，取得了突破性的成绩。然而国内市场还不成熟，部分医院和公司利用患者期待心理，在没有监控机制、患者利益缺乏保障的情况下，向患者推销所谓的干细胞疗法，出现干细胞“包治百病”的现象，有些治疗不仅无法达到目的，还会造成健康危害，给患者增加新的伤病，被称为“干细胞治疗乱象”[24-26]。《Science》和《Nature》更是发文，称中国某些医疗机构在干细胞治疗方面不按规定操作，存在安全隐患。

3.2我国干细胞研究管理现状

在我国，干细胞的伦理监管由国家卫生和计划生育委员会、科技部以及各医疗机构的伦理委员会负责；国家卫生和计划生育委员会和食品药品监督管理局负责干细胞治疗及产品的审批和监管。2009年国家卫生和计划生育委员会将干细胞疗法归类到第三类医疗技术，实行第三方技术审核制度。2012年国家卫生和计划生育委员会及食品药品监督管理局联合发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，开展干细胞临床研究和应用规范整顿工作。2013年发布《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》、《干细胞临床试验研究基地管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则(试行)》3个文件的征求意见稿，指出干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行，研究基地必须同时具备三级甲等医院和药监局认定的药物临床试验机构等要求[27]。2015年3月，国家卫生和计划生育委员会与食品药品监管总局制定了《干细胞临床研究管理办法(试行)》及相关技术指南，规定干细胞临床研究必须遵循科学、规范、公开、符合伦理等原则，加强了对受试者权益的保护，并对干细胞临床研究过程及干细胞制剂等做了详细的要求和规范，同时指出干细胞治疗相关技术将不再按照第三类医疗技术进行管理。

2015年我国虽然颁布了干细胞管理新政策，但由于相关部门结构和职能调整，干细胞管理制度还处于论证阶段。与国外相比，尚未明确国家卫生计生委和国家食品药品监督管理局在干细胞临床试验研究备案受理过程中的具体分工、评审程序和监管权限；针对干细胞产品的监管文件均为指南、原则等形式，没有上升到法律层面，同时文件间衔接紧密性不强，无详细操作细则[1，28]；干细胞治疗产品适应症不聚焦，表现为“包治百病”，治疗范围广而杂，而且并未开通干细胞制品注册渠道等。

4建议

4.1建立统一、规范的质量检验标准，明确各监管单位具体分工

目前我国干细胞临床研究和治疗在评估和规范化管理上存在很多漏洞，监管等配套机制不健全；同时，军队、武警系统医院不直接接受国家卫生部门的管理监督，造成干细胞管理体系不统一[29]。建立规范的质量检验标准有利于提高我国干细胞产业的可信度和安全性，同时要明确国家卫生和计划生育委员会与国家食品药品监督管理局在受理干细胞临床研究中的具体监管分工，消除监管区空白，细化管理规则，明确管理责任。

4.2制定干细胞临床研究法规、加强监管力度和审批公开透明度

国家政策的停滞不前，导致很多科研机构及临床单位无法进行深入探索和合理化的产业生产[30]。目前，由于没有政策法规合理引导，存在正规医疗机构难以发展干细胞治疗产业，但非正规医疗机构却存在滥用现象。将干细胞管理规范上升到法律层面，尽早提出干细胞基础研究与临床研究的规范和政策法规，有利于维护患者权益，引导我国干细胞技术走向科学发展之路；同时，应加大管理力度，审批过程公开透明，便于社会了解监督。

4.3加强干细胞技术管理国际交流合作

与国际接轨，加强对国外标准、技术法规和政策制定的跟踪研究。坚持发展原则，积极开展国际学术交流，掌握国际最新动态，通过学习和借鉴，使我国干细胞治疗标准及政策国际化。

4.4加强管理部门引导工作，开展干细胞技术教育

政府需加强宣传，普及公众的干细胞知识与医疗常识，提高公众的鉴别能力，帮助公众理解干细胞技术，不要盲目跟风或偏信宣传成果，要尊重法律，本着科学理性的态度对待干细胞治疗，避免盲目医疗。同时加强对干细胞科研单位、企业、医院的伦理建设和教育，提高从事干细胞相关工作医务人员的管理认知水平。

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The Supervision Status of Stem Cell and Revelation to China

JIANG Tianjiao，SUN Jinhai.

TheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai，200433，China

【Abstract】This article describes the international stem cell industry status and supervision of stem cell，analyzes the development and management of stem cell industry in our country.We recommend establishing unified standards，making regulatory authorities’duty clearly，making legislation of stem cell research in clinical and strengthening supervision，strengthening international cooperation in stem cell technology and management and organizing educational activities.

【Key words】Stem cell product；Oversight；Policy

(收稿日期2015-05-12)(本文编辑甘勇)

【中图分类号】R197.1

【文献标识码】A

DOI:10.3969/j.issn.1673-5625.2016.02.006

【通讯作者】孙金海

【基金项目】国家自然科学基金项目(71273273)

·医学科研管理·

【作者单位】第二军医大学卫勤系，上海，200433